毒性学の原則（用量・反応・LD50・NOAEL・曝露経路、毒物動態・標的臓器・個人の感受性、急性中毒の疫学と毒蛇咬傷）

🧠 全体像：毒性学の根本は「用量が毒を決める」（パラケルススの言葉）。同じ物質でも、どれだけ（用量）・どこから（経路）・どれだけの期間（急性〜慢性）・誰に（感受性）入ったかで、無害にも致死的にもなる。体は「標的部位に活性型の化合物が十分な濃度で十分な時間とどまる」ことで障害を受けるので、吸収→分布→（貯蔵・標的）→代謝→排泄の流れ（毒物動態）が、そのまま毒性の強さを決める。

毒性学の基本用語

⚠️ ハザードhazard (vs. risk) ハザード（hazard (vs. risk)）hazard (vs. risk)（ハザード） （性質）とリスク（確率）は別物である。猛毒でも曝露がなければリスクは小さく、弱い毒でも大量・長期の曝露ならリスクは大きい。

用量と反応

反応は次の4つの軸で分類する。

用量と反応の関係は物質ごとに曲線の形が違い、同じ用量でも作用物質によって反応の立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） が異なる。集団レベルの用量反応 dose-response 用量反応（dose-response） dose-response（用量反応） の一般論は集団レベルでの用量反応関係 dose-response relationship用量反応関係（dose-response relationship） dose-response relationship（用量反応関係）、治療域との関係は治療係数therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数）、死後post-mortem 死後（post-mortem）post-mortem（死後） 毒性学の用量の概念は中毒学toxicology 中毒学（toxicology）toxicology（中毒学） 総論 common features総論（common features） common features（総論）が正本である。

LD50・NOAEL・不確実係数

LD50

「全か無か」の反応（死亡）も、集団のデータでは段階的に扱える。用量ごとに反応した個体の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 割合を描くとS字（シグモイド）曲線になり、50％が死亡する用量がLD50である（集団内で用量に10〜30倍の差がある）。LD50が小さいほど強力な毒で、毒物どうしを比べられる。

flowchart TD
    A["用量を段階的に上げて投与"] --> B["各用量で反応（死亡）した割合を測る"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative'>累積</span>反応割合を用量に対してプロット（S字）"]
    C --> D["50％の点がLD50"]
    D --> E["LD50が小さいほど強力な毒"]

クモやヘビの毒のLD50は、種・個体・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） （静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） か皮下かなど）で大きく変わり、授業資料は条件を書いていない。物質の強さの序列を大づかみにつかむためだけの数値で、暗記や臨床の判断には使わない。

LD50は動物種・投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・性・系統で値が変わるので、物質間の相対的な強さの比較にだけ使う。日本の化学品の表示では、急性毒性（経口）がLD50 5 mg/kg以下は区分1、50以下は区分2、300以下は区分3、2,000以下は区分4、5,000以下は区分5で、区分1〜3は注意喚起語「危険」、区分4・5は「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」となる²。

日本の毒物・劇物の判定基準

LD50は、日本では毒物及び劇物の指定の判定にも使われる。厚生労働省の「毒物劇物の判定基準」（令和7年3月改定）は、動物の急性毒性を次のように区分する。どれか一つの曝露経路 route of exposure 曝露経路（route of exposure） route of exposure（曝露経路） でも毒物と判定されれば毒物、毒物と判定される経路が無くどれか一つで劇物と判定されれば劇物とする³。

💡 経口の毒物は50 mg/kg以下で、GHSの区分1・2（50 mg/kg以下）に重なる。劇物の上限300 mg/kgは区分3の上限に一致する。ただし、GHSの区分（化学品の表示）と毒物・劇物の指定は別の制度で、指定は動物・ヒトの知見、物性、製品の特質も勘案して行うとされ、GHS区分が毒物・劇物に自動的に対応するわけではない。

⚠️ 授業資料との差：授業資料のLD50の表のうち、ストリキニーネstrychnine ストリキニーネ（strychnine）strychnine（ストリキニーネ） （150）とボツリヌス毒素 botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin） botulinum toxin（ボツリヌス毒素） （0.0001）は、毒性学の成書でふつう挙げられる値（ストリキニーネstrychnine ストリキニーネ（strychnine）strychnine（ストリキニーネ） は約2、ボツリヌス毒素botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） は約0.00001 mg/kg）と大きく異なる。ここでは値が安定している物質だけを目安として示した。

NOAEL・LOAEL

用量反応曲線dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve）dose-response curve（用量反応曲線） で、NOAELのすぐ上にLOAELがあり、そこから毒性作用 toxic effect 毒性作用（toxic effect） toxic effect（毒性作用） の領域が始まる。閾値（それ未満では所定の作用が観察・予想されない用量）を実験で近似する値がNOAELである¹。

不確実係数：動物から人へ

動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） の結果を人へ使うには補正が要る。NOAELを不確実係数で割って、安全または著しいリスクのない基準を導く¹。

既定の合計は100で、必要に応じて追加の係数が加わる。各10を毒物動態と毒力 virulence 毒力（virulence） virulence（毒力） 学に分けておくと、化学物質chemical substance 化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質） ごとの実測データが得られた部分だけを置き換えられる⁴。

曝露経路と曝露期間

一般に、毒性が現れやすい（効力potency 効力（potency）potency（効力） が高い）順は静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） ＞ 吸入 ＞ 腹腔内 ＞ 筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） ＞ 経口 ＞ 局所（皮膚）である。静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） は吸収の過程を経ず血中へ直接入り、経口は初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） で肝が修飾するぶん弱くなる。

環境からの曝露経路 route of exposure 曝露経路（route of exposure） route of exposure（曝露経路） は媒体ごとに決まる。

時間とともに、体内の化学物質 chemical substance 化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質） は蓄積し、再分布redistribution 再分布（redistribution）redistribution（再分布） し、修復や除去の仕組みを圧倒しうる。

毒物動態：吸収・分布・貯蔵・代謝・排泄

毒性物質toxic substance 毒性物質（toxic substance）toxic substance（毒性物質） が害を及ぼすには、活性型のまま標的部位に到達しなければならない。体の防御は、膜のバリア（受動拡散passive diffusion受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散）・促進拡散facilitated diffusion促進拡散（facilitated diffusion）facilitated diffusion（促進拡散）・能動輸送）、生体変換酵素と抗酸化物質 antioxidant抗酸化物質（antioxidant） antioxidant（抗酸化物質）、排泄の仕組みである。薬理学pharmacology 薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学） のADMEの共通部分はバイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）・分布容積volume of distribution分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積）・代謝の相・排泄が正本で、ここでは毒性学に特有の点を整理する。

flowchart TD
    A["曝露（経口・吸入・経皮）"] --> B["吸収"]
    B --> C["血液による分布"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='storage site'>貯蔵部位</span>（脂肪・骨・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma proteins'>血漿蛋白</span>）"]
    C --> E["標的臓器（毒性が現れる）"]
    C --> F["代謝（主に肝：第I相・第II相）"]
    F --> G["排泄（尿・胆汁・呼気ほか）"]
    F --> H["生体活性化：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive metabolite'>反応性代謝物</span>が毒性の本体になることがある"]

吸収と分布

分布は血流で決まり（速い）、毒性物質toxic substance 毒性物質（toxic substance）toxic substance（毒性物質） の組織親和性と分配係数 partition coefficient分配係数（partition coefficient） partition coefficient（分配係数）に依存し、時間とともに変わる。吸収・分布・代謝・排泄には、排出トランスポーター（P糖蛋白）やCYP酵素などが関わる。

貯蔵と結合

代謝：解毒と生体活性化

代謝は、親化合物parent compound 親化合物（parent compound）parent compound（親化合物） を酵素反応で修飾する過程で、主な目的は水に溶けやすくして排泄しやすくすること（脂溶性を下げる→標的に届く量が減る。イオン化ionization イオン化（ionization）ionization（イオン化） を増やす→排泄が速くなる→毒性が下がる）である。一方、生体活性化により反応性の高い代謝物ができ、毒性の本体になる場合がある。

主要な臓器は肝（寄与大）、肺・腎・腸（中等度）で、その他は小さい。代謝は消失速度 elimination rate 消失速度（elimination rate） elimination rate（消失速度） を劇的に変える。授業資料の表は、代謝が無い場合と有る場合の消失を比べる。エタノールは代謝が無ければ約4週間かかるが、代謝があれば1時間に約10 mLの速さで処理される。フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） は約5か月が8時間に、DDTは代謝が無ければ消失しない（無限）が数日〜数週間になる。単位がそろわない表なので、定性的に「代謝が消失を桁違いに速める」と読む。

排泄

標的臓器と標的部位

全身毒と臓器毒

臓器が障害されやすい理由

毒性は「標的部位での濃度」と「臓器の感受性」で決まる。

作用の標的

• 分子：蛋白、脂質、DNAと相互作用する。
• 細胞：受容体とリガンドの結合の妨害、膜機能の妨害、細胞のエネルギー産生 energy production エネルギー産生（energy production） energy production（エネルギー産生） の妨害、生体分子への結合、カルシウムの恒常性の撹乱。

個人の感受性

同じ集団の中でも、毒性物質toxic substance 毒性物質（toxic substance）toxic substance（毒性物質） への反応には10〜30倍の差がある。

⚠️ 授業資料との差：授業資料は性差の例として「ガソリンはオスのマウスだけが腎毒性を示した」と書く。報告されているのは雄ラット ratラット（rat） rat（ラット）である。無鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） ガソリンは雄ラット rat ラット（rat） rat（ラット） に急性・慢性の腎毒性と腎腫瘍 kidney tumors 腎腫瘍（kidney tumors） kidney tumors（腎腫瘍） を起こすが、雌ラット rat ラット（rat） rat（ラット） や雌雄のマウスには起こさず、活性成分の一つが2,2,4-トリメチルペンタンである⁵。雄ラット rat ラット（rat） rat（ラット） の腎の近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） にタンパク滴がたまり、その中に雄ラット rat ラット（rat） rat（ラット） に特異的な低分子量 low molecular weight 低分子量（low molecular weight） low molecular weight（低分子量） 蛋白α2uグロブリンが含まれる（α2uグロブリン腎症）⁶。授業資料の例は「動物種と性で反応が違う」ことの例として使い、動物の結果をヒトへ外挿するときは機序の種差を別に確かめる。

2つの物質の相互作用は、それぞれのED50で規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） 化した用量を軸にした図（等効果線図）で整理できる。

⭐ リスク評価では、感受性の高い集団（小児・妊婦・高齢者・基礎疾患のある人）の曝露と感受性を、不確実係数（人の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） 10）で見込む。

急性毒性と慢性毒性

⚠️ 授業資料との差：授業資料はIARCの発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） 分類を、旧版の物質数（Group 1が113、2Aが66、2Bが285、3が505、4が1）で示す。IARCの分類は証拠の強さの分類でリスクの大きさではない。現行の数と区分は化学・放射線による発がんが正本である。

急性中毒の公衆衛生

中毒の種類と原因

• 摂取される毒の種類は地域で違い、先進国では処方薬、途上国では農薬 pesticide (agricultural chemical)農薬（pesticide (agricultural chemical)） pesticide (agricultural chemical)（農薬）・炭化水素hydrocarbons炭化水素（hydrocarbons）hydrocarbons（炭化水素）・伝統薬が多い。授業資料は、最もリスクが高い集団を5歳未満の小児と35〜54歳の女性とするが、集計した国・年・出典は示されていない。
• 処方薬の過量では、オピオイド鎮痛薬 analgesic鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬）・ベンゾジアゼピン・抗不安薬anxiolytics抗不安薬（anxiolytics）anxiolytics（抗不安薬）・睡眠薬sedatives / hypnotics 睡眠薬（sedatives / hypnotics）sedatives / hypnotics（睡眠薬） が多い。授業資料の円グラフ（鎮痛薬analgesic 鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬） を乱用する人の入手元。調査の国・年・出典は図中に判読できない）は、友人・親族から無償55％、1人の医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の処方17.3％、友人・親族から購入11.4％、友人・親族から無断で入手4.8％、売人・見知らぬ人4.4％、その他7.1％で、処方された本人以外の手に渡った薬が主な入手元であることを示す。
• 授業資料は2004年のWHOデータ（意図しない中毒死が推計34.6万人、うち91％が低中所得国、失われた健康寿命 healthspan 健康寿命（healthspan） healthspan（健康寿命） が740万年超）を示すが、年次が古い。

農薬による自殺

農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） の自己中毒は、「隠れた」公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 問題である。故意の農薬 pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)） pesticide (agricultural chemical)（農薬） 中毒の多くはストレス下の衝動的な行為で、農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） の入手のしやすさが発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） に強く影響する。数字は更新されており、2010〜2014年には農薬 pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)） pesticide (agricultural chemical)（農薬） による自殺は年約11万人で全世界の自殺の13.7％（インドの過少報告を補正すると年16.8万人、19.7％）、地域差は0.9％から48.3％と大きい⁷。授業資料の「全自殺の約3分の1」は、より古い推計である。授業資料はほかに、農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） の自己中毒はグローバルサウスで最も多い自傷 self-harm 自傷（self-harm） self-harm（自傷） の形の一つであり、WHOはアジア太平洋地域だけで自傷 self-harm 自傷（self-harm） self-harm（自傷） により年30万人が死亡すると推計する、と述べる（推計の年は示されていない）。農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） の入手を制限することは、衝動的な自殺の予防の手段になる。自殺の疫学と予防は自殺と自傷行為suicide and self-injurious behavior自殺と自傷行為（suicide and self-injurious behavior）suicide and self-injurious behavior（自殺と自傷行為）、有機リン中毒organophosphate poisoning 有機リン中毒（organophosphate poisoning）organophosphate poisoning（有機リン中毒） の臨床は有機リン中毒organophosphate poisoning有機リン中毒（organophosphate poisoning）organophosphate poisoning（有機リン中毒）を参照する。

毒蛇咬傷

見過ごされている公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 問題である。WHOは、世界で毎年推定540万人が蛇に咬まれ、180万〜270万人が咬傷中毒を起こし、約8万1,000〜13万8,000人が死亡し、その約3倍が切断などの永続的な障害を負うとしている。農業従事者と子どもに最も多く、子どもは体が小さいため重症化しやすい。質の高い抗毒素 antitoxin抗毒素（antitoxin） antitoxin（抗毒素）が最も有効な治療で、WHOは2030年までに死亡と障害を50％減らすことを目標とする⁸。授業資料の「年約500万件の咬傷、最大250万件の中毒、10万人以上の死亡」は、この推計の旧い数字に当たる。

急性中毒の治療：「5本の指」の枠組み

治療の骨組みは次の5つ（授業資料の「5本の指のルール」）。個別の手技は、臨床側の中毒患者の一般的管理と小児に多い中毒の徴候と除染 decontamination除染（decontamination） decontamination（除染）、解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） は解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） ：定義と例が正本である。

解毒薬の対応表（授業資料）

授業資料は、特異的な解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） の例として、DMAP（ジメチルアミノフェノール aminophenol アミノフェノール（aminophenol） aminophenol（アミノフェノール） 系の薬）がシアン化物 cyanide シアン化物（cyanide） cyanide（シアン化物） とメトヘモグロビンをつくって排出を可能にすること、活性炭activated charcoal 活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭） が消化管内の毒物を吸着すること、キレート薬chelating agent キレート薬（chelating agent）chelating agent（キレート薬） が重金属 heavy metals 重金属（heavy metals） heavy metals（重金属） に結合して排出を促すこと、解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） はICUや救急車に備えられていることを述べ、図で次の対応を示す。

図の最後の2行（Auxiloson↔刺激性物質、Charcoal↔金属）は対応が不明瞭で採用しない。⚠️ 正本の薬理ノートは、シアン化物cyanide シアン化物（cyanide）cyanide（シアン化物） の第一選択をヒドロキソコバラミン hydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）、チオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfate チオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム） を併用の補助としている。授業資料のDMAP（メトヘモグロビンをつくってシアンを外す方法）は、その標準的な組み合わせとは別の方法である。詳しくは解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） ：定義と例（正本）を参照する。

除染：授業資料の方法は現在は用いない

⚠️ 授業資料との差：催吐 emetogenic 催吐（emetogenic） emetogenic（催吐） （イペカック）と大量の胃洗浄 gastric lavage 胃洗浄（gastric lavage） gastric lavage（胃洗浄） は、かつての標準的な除染 decontamination 除染（decontamination） decontamination（除染） だが、現在は日常の対応としては推奨されない。意識があるからといって吐かせ、洗浄してから活性炭 activated charcoal 活性炭（activated charcoal） activated charcoal（活性炭） を使う、という順序は古い。強制利尿・血液透析hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析）・血液灌流hemoperfusion血液灌流（hemoperfusion）hemoperfusion（血液灌流）・血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） などの排泄促進は、毒物ごとに適応を判断する。

まとめ

• 毒性は用量で決まり、有害作用adverse effects 有害作用（adverse effects）adverse effects（有害作用） は標的部位での活性化合物の濃度と時間に依存する。ハザードhazard (vs. risk) ハザード（hazard (vs. risk)）hazard (vs. risk)（ハザード） （性質）とリスク（確率）は別物。
• 反応は局所／全身・可逆／不可逆・即時／遅発・段階的／全か無かで分類する。LD50は集団の50％が死亡する用量で、動物種・経路で変わる。
• NOAELを不確実係数（種間10×人の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） 10＝既定100）で割って基準を導く。各10は毒物動態と毒力 virulence 毒力（virulence） virulence（毒力） 学に分けられる。
• 経路の効力 potency 効力（potency） potency（効力） は静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） ＞吸入＞腹腔内＞筋肉内 intramuscular 筋肉内（intramuscular） intramuscular（筋肉内） ＞経口＞皮膚。期間は急性（24時間未満）〜慢性（3か月超）。
• 毒物動態は吸収→分布→貯蔵・標的→代謝（生体活性化もある）→排泄。標的臓器は血流・代謝・濃縮・酸素依存oxygen-dependent酸素依存（oxygen-dependent）oxygen-dependent（酸素依存）・細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） の速さで決まる。個人の感受性には10〜30倍の差があり、複数の曝露は相加・拮抗・相乗synergy 相乗（synergy）synergy（相乗） に分かれる。
• 農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） による自殺は年約11万人（自殺の13.7％）で、入手の制限が予防になる。毒蛇咬傷は世界で年8.1万〜13.8万人が死亡し、抗毒素antitoxin 抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素） が最も有効。
• 急性中毒acute intoxication 急性中毒（acute intoxication）acute intoxication（急性中毒） の治療はA〜Eの5つ。催吐emetogenic 催吐（emetogenic）emetogenic（催吐） と大量の胃洗浄 gastric lavage 胃洗浄（gastric lavage） gastric lavage（胃洗浄） は現在は推奨されず、活性炭activated charcoal 活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭） は摂取後1時間以内・気道確保が条件。血液と尿は解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） の前に確保する。