ドニダロルセン

🧠 全体像：ドニダロルセンは、遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） （HAE）の長期予防薬のなかで唯一核酸そのもの（アンチセンスオリゴヌクレオチドAntisense oligonucleotide, ASOアンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense oligonucleotide, ASO）Antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンスオリゴヌクレオチド））として働く薬である。ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 産生カスケードの出発点であるプレカリクレインprekallikrein プレカリクレイン（prekallikrein）prekallikrein（プレカリクレイン） （PKK）のmRNAに直接結合し、RNase H1という酵素にmRNAを分解させることで、タンパク質が作られる前の段階でカスケードを断つ。モノクローナル抗体（ガラダシマブgaradacimabガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ）・ラナデルマブlanadelumabラナデルマブ（lanadelumab）lanadelumab（ラナデルマブ））が「できあがったタンパク質を中和する」のに対し、ドニダロルセンは「タンパク質そのものを作らせない」という一段上流の発想である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「mRNAを標的にする」ことの意味は、効果発現までの時間差に出る。 抗体は循環中のタンパク質にすぐ結合できるが、ドニダロルセンはPKKタンパク質の産生を減らすことで血中濃度が徐々に下がっていく仕組みのため、効果の立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） は新規タンパク質の分解速度に依存する。

機序

flowchart TD
    A["ドニダロルセン（ASO-GalNAc抱合体）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subcutaneous administration'>皮下投与</span>"] --> B["肝細胞に取り込まれPKK mRNAに結合"]
    B --> C["RNase H1がPKK mRNAを分解"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prekallikrein'>プレカリクレイン</span>（PKK）タンパク質の産生が減少"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>への変換が減少"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen'>高分子キニノーゲン</span>の切断・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生が抑制される"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>の亢進が抑えられ発作が予防される"]

💡 GalNAc抱合が「肝臓に届ける」仕組みである。 N-アセチルガラクトサミンN-acetylgalactosamine N-アセチルガラクトサミン（N-acetylgalactosamine）N-acetylgalactosamine（N-アセチルガラクトサミン） （GalNAc）は肝細胞のアシアロ糖タンパク質 glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質） 受容体に高い親和性で結合するため、皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） したASOを効率よく肝細胞へ送り込める。PKKは主に肝臓で産生されるため、この標的送達 targeted molecular therapy 標的送達（targeted molecular therapy） targeted molecular therapy（標的送達） の仕組みがそのまま治療効果につながる。

薬物動態

⭐ 半減期が約1か月と長いことが、抗体医薬antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬） （ガラダシマブgaradacimab ガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ） ：約17日）よりもさらに投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を延ばせる根拠になっている。

適応

12歳以上の成人・小児における遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）（HAE、I型・II型）発作の長期予防（発症抑制prophylaxis (attack prevention)発症抑制（prophylaxis (attack prevention)）prophylaxis (attack prevention)（発症抑制））¹。急性発作そのものの治療（オンデマンド治療on-demand treatmentオンデマンド治療（on-demand treatment）on-demand treatment（オンデマンド治療））には用いない。

24週間のOASIS-HAE試験（90例）では、4週ごとに1回投与した群のHAE発作率（4週あたり）がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比81%減少（LS平均0.44 vs 2.26）、8週ごと群でも55%減少した。週4〜24で発作が一度も起きなかった患者の割合は4週ごと群53%、プラセボ群9%であった²。

用法・用量

80 mgを4週ごとに皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）する。8週ごとの投与も考慮可能である¹。自己投与self-administration 自己投与（self-administration）self-administration（自己投与） または介助者による投与が想定されている。投与を忘れた場合は気づいた時点でできるだけ早く投与し、以降は直近の投与日を基準に元のスケジュールへ戻す¹。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤または添加物 excipient (additive) 添加物（excipient (additive)） excipient (additive)（添加物） に対する重篤な過敏反応（アナフィラキシーを含む）の既往¹
• ⚠️ アナフィラキシーを含む過敏反応が報告されている。 全身性皮疹、呼吸困難、胸痛、口周囲の腫脹などの症状が出た場合は投与を中止し、適切な処置を行う¹
• 中等度・重度の肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では使用は推奨されない¹
• ⚠️ 血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） の低下が観察される。 OASIS-HAE試験では平均9.6%の低下がみられたが、50,000/mm3未満に至った症例は無く、出血イベントとの関連も認められていない¹
• 肝酵素liver enzymes 肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素） （ALTALT（alanine aminotransferase）・ASTAST（aspartate aminotransferase）・γ-GTP）の上昇がみられることがあるが、多くは基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の3倍未満にとどまり治療継続中に安定化する¹
• 動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） では胎盤を通過しないことが確認されているが、ヒトでの妊娠中投与のデータは無い¹

副作用

まとめ

• プレカリクレインprekallikrein プレカリクレイン（prekallikrein）prekallikrein（プレカリクレイン） （PKK）のmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド Antisense oligonucleotide, ASOアンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense oligonucleotide, ASO） Antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンスオリゴヌクレオチド）で、RNase H1を介したmRNA分解によりタンパク質の産生そのものを減らす。「できたタンパク質を中和する」抗体医薬 antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics） antibody therapeutics（抗体医薬） （ガラダシマブgaradacimabガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ）・ラナデルマブlanadelumabラナデルマブ（lanadelumab）lanadelumab（ラナデルマブ））とは一段上流の発想。
• 12歳以上のHAE（I型・II型）発作の長期予防薬。80 mgを4週ごと（8週ごとも可）に皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）する。
• 終末相消失半減期 elimination half-life 消失半減期（elimination half-life） elimination half-life（消失半減期） は約1か月と長く、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） の長さの根拠になっている。
• OASIS-HAE試験でHAE発作率をプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比81%（4週ごと投与）減少させた。急性発作の治療には用いない。
• 禁忌は本剤への重篤な過敏反応の既往のみ。血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） 低下・肝酵素上昇elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇） のモニタリングと、アナフィラキシーへの注意が必要。