抗Hu抗体（抗ニューロン核抗体1型、ANNA-1）

🧠 全体像：抗Hu抗体 anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody） anti-Hu antibody（抗Hu抗体） （ANNA-1）は、神経細胞の核に本来限局して発現するHu蛋白質（HuD等）を標的とする自己抗体で、傍腫瘍性神経症候群paraneoplastic neurologic syndrome 傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurologic syndrome）paraneoplastic neurologic syndrome（傍腫瘍性神経症候群） のうちもっとも代表的なマーカーである。⚠️ 陽性であること自体が診断ではなく「隠れた悪性腫瘍を探しに行け」という信号であり、大多数の症例で背景に小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）が存在する。腸管では、抗体が神経を破壊するというより腸管神経enteric nerve 腸管神経（enteric nerve）enteric nerve（腸管神経） に直接スパイク spike スパイク（spike） spike（スパイク） 発火を起こす興奮性の機序が示されており、慢性偽性腸閉塞chronic intestinal pseudo-obstruction 慢性偽性腸閉塞（chronic intestinal pseudo-obstruction）chronic intestinal pseudo-obstruction（慢性偽性腸閉塞） （CIPO）を含む重度の消化管運動障害 gastrointestinal motility disorder 消化管運動障害（gastrointestinal motility disorder） gastrointestinal motility disorder（消化管運動障害） の一因となる。

何を測っているか

Hu蛋白質（HuD・HuC・Hel-N1等のRNA結合蛋白 RNA-binding protein RNA結合蛋白（RNA-binding protein） RNA-binding protein（RNA結合蛋白） 質ファミリー）は、本来は神経細胞の核に限局して発現する細胞内抗原 intracellular antigen 細胞内抗原（intracellular antigen） intracellular antigen（細胞内抗原） である¹。悪性腫瘍細胞がこの神経特異的な抗原を異所性に発現すると、それに対する免疫応答が誘導され、生じた抗体・T細胞が正常な神経細胞のHu抗原とも交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） する——腫瘍を排除しようとする免疫応答が、抗原を共有する神経を巻き添えにするのが傍腫瘍性神経症候群 paraneoplastic neurologic syndrome 傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurologic syndrome） paraneoplastic neurologic syndrome（傍腫瘍性神経症候群） の基本構造 basic structure 基本構造（basic structure） basic structure（基本構造） である¹。抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） は全ての神経核、特に小脳皮質 cerebellar cortex 小脳皮質（cerebellar cortex） cerebellar cortex（小脳皮質） のPurkinje細胞 Purkinje cell Purkinje細胞（Purkinje cell） Purkinje cell（Purkinje細胞） と反応する²。

検出方法

• 一次スクリンニング：齧歯類 rodent齧歯類（rodent） rodent（齧歯類）・霊長類の脳組織またはヒト小脳皮質 cerebellar cortex 小脳皮質（cerebellar cortex） cerebellar cortex（小脳皮質） の凍結切片 frozen section 凍結切片（frozen section） frozen section（凍結切片） を用いた間接免疫蛍光法 immunofluorescence assay (IFA) 免疫蛍光法（immunofluorescence assay (IFA)） immunofluorescence assay (IFA)（免疫蛍光法） （組織ベースアッセイtissue-based assay組織ベースアッセイ（tissue-based assay）tissue-based assay（組織ベースアッセイ））で行う。抗HuD抗体があると強い核染色と弱い細胞質染色のパターンを呈する。
• 確認検査confirmatory test確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査）：陽性パターンが出た検体について、免疫ブロット法immunoblotting 免疫ブロット法（immunoblotting）immunoblotting（免疫ブロット法） （ウエスタンブロットWestern blot (WB)ウエスタンブロット（Western blot (WB)）Western blot (WB)（ウエスタンブロット）・ラインブロットline blotラインブロット（line blot）line blot（ラインブロット））または細胞ベースアッセイ cell-based assay, CBA 細胞ベースアッセイ（cell-based assay, CBA） cell-based assay, CBA（細胞ベースアッセイ） で標的抗原 target antigen 標的抗原（target antigen） target antigen（標的抗原） を特定し、確定する²。
• 血清と髄液の同時検査：検出率を最大化するため血清・髄液を同時に検査する。血清と髄液では抗体ごとに感度・特異度が異なるため、2021年の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） も両方の検体で測定することを勧めている。細胞ベースアッセイcell-based assay, CBA 細胞ベースアッセイ（cell-based assay, CBA）cell-based assay, CBA（細胞ベースアッセイ） のみの血清検査にも偽陽性・偽陰性があり、ラインブロットline blot ラインブロット（line blot）line blot（ラインブロット） は特にYo・Ma2・CV2/CRMP5・SOX1で偽陽性・偽陰性が多い。表現型・腫瘍・年齢や性別から予想外の結果は偽陽性を疑い、追加検査で再評価する^{1 3}。

陽性の意味

⭐ 小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） が抗Hu抗体 anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody） anti-Hu antibody（抗Hu抗体） 陽性例の大多数を占める（2021年基準では85%超）³。癌患者の約2%が抗Hu抗体 anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody） anti-Hu antibody（抗Hu抗体） 陽性であり、そのほとんどで原発が小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） である²。小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） はPEM（傍腫瘍性脳脊髄炎paraneoplastic encephalomyelitis傍腫瘍性脳脊髄炎（paraneoplastic encephalomyelitis）paraneoplastic encephalomyelitis（傍腫瘍性脳脊髄炎）、抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） 関連症候群とも呼ばれる）に関連する悪性腫瘍の75%を占め、他に乳癌・精巣腫瘍testicular cancer精巣腫瘍（testicular cancer）testicular cancer（精巣腫瘍）・婦人科腫瘍Gynaecologic tumours婦人科腫瘍（Gynaecologic tumours）Gynaecologic tumours（婦人科腫瘍）・胸腺腫thymoma胸腺腫（thymoma）thymoma（胸腺腫）・カルチノイド腫瘍carcinoid tumoursカルチノイド腫瘍（carcinoid tumours）carcinoid tumours（カルチノイド腫瘍）・Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphoma Hodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫） との関連が知られる^{1 2}。

消化管運動障害の機序

💡 抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） は「神経を殺す」のではなく、まず「神経を過剰に興奮させる」。 血清から単離した抗HuD IgGは腸管神経 enteric nerve腸管神経（enteric nerve） enteric nerve（腸管神経）・内臓求心性感覚神経visceral afferent sensory nerve 内臓求心性感覚神経（visceral afferent sensory nerve）visceral afferent sensory nerve（内臓求心性感覚神経） に即時のスパイク spike スパイク（spike） spike（スパイク） 発火を引き起こす直接的な興奮性の機序を持ち、ニコチン性アセチルコリン受容体nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)ニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)）nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)（ニコチン性アセチルコリン受容体）・P2Xプリン受容体を介して生じる。これは神経を抑制・傷害・死滅させる従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） の抗神経抗体の慢性作用とは対照的な急性効果である⁴。

flowchart TD
    A["腫瘍が神経特異的抗原（Hu）を異所性に発現"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antitumor immune response'>抗腫瘍免疫応答</span>が誘導される"]
    B --> C["抗体・T細胞が正常神経のHu抗原と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cross-reactivity'>交差反応</span>"]
    C --> D["急性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enteric nerve'>腸管神経</span>・感覚神経の直接興奮<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spike'>スパイク</span>発火）"]
    C --> E["慢性：CD3陽性T細胞浸潤による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='enteric ganglionitis'>腸管神経節炎</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myenteric plexus (Auerbach plexus)'>筋層間神経叢</span>の炎症性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='axonal injury'>軸索障害</span><br>→ 神経の傷害・脱落"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastrointestinal motility disorder'>消化管運動障害</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='achalasia'>アカラシア</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastroparesis'>胃不全麻痺</span>・CIPO・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colonic inertia'>大腸イナーシャ</span>）"]
    F --> G

炎症・自己免疫性の傷害が進行すると神経の傷害・脱落に至り、アカラシアachalasiaアカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア）・胃不全麻痺gastroparesis胃不全麻痺（gastroparesis）gastroparesis（胃不全麻痺）・慢性偽性腸閉塞chronic intestinal pseudo-obstruction 慢性偽性腸閉塞（chronic intestinal pseudo-obstruction）chronic intestinal pseudo-obstruction（慢性偽性腸閉塞） （CIPO）・大腸イナーシャcolonic inertia大腸イナーシャ（colonic inertia）colonic inertia（大腸イナーシャ）／巨大結腸megacolon 巨大結腸（megacolon）megacolon（巨大結腸） といった重度の消化管運動障害 gastrointestinal motility disorder 消化管運動障害（gastrointestinal motility disorder） gastrointestinal motility disorder（消化管運動障害） と通過遅延として顕在化する。病理ではCD3陽性T細胞がENS（腸管神経系enteric nervous system (ENS)腸管神経系（enteric nervous system (ENS)）enteric nervous system (ENS)（腸管神経系））の2つの神経叢に密に浸潤する「腸管神経節炎enteric ganglionitis腸管神経節炎（enteric ganglionitis）enteric ganglionitis（腸管神経節炎）」と、筋層間神経叢myenteric plexus (Auerbach plexus) 筋層間神経叢（myenteric plexus (Auerbach plexus)）myenteric plexus (Auerbach plexus)（筋層間神経叢） の炎症性軸索障害 axonal injury 軸索障害（axonal injury） axonal injury（軸索障害） を認める⁴。

他の腫瘍随伴神経抗体との位置づけ

2021年の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は、腫瘍合併頻度が70%を超える高リスク抗体として抗Hu抗体 anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody） anti-Hu antibody（抗Hu抗体） をYo・Ri・CV2/CRMP5・Ma2などと並べている。高リスク抗体の大半は細胞内抗原 intracellular antigen 細胞内抗原（intracellular antigen） intracellular antigen（細胞内抗原） を標的とし、現時点では抗体自体に直接の病原性は無く、優れたバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） にとどまると考えられている³。ただし確定した事実ではなく、上記の腸管神経 enteric nerve 腸管神経（enteric nerve） enteric nerve（腸管神経） への興奮作用のように、抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） が神経に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） しうるという報告もある。対照的に神経細胞表面抗原 surface antigen 表面抗原（surface antigen） surface antigen（表面抗原） （NMDA受容体・AMPA受容体AMPA receptor AMPA受容体（AMPA receptor）AMPA receptor（AMPA受容体） など）に対する抗体は病原性を持つ抗体として研究されており、腫瘍合併頻度は抗体ごとに大きく異なる（例：NMDA受容体抗体は年齢・性別で腫瘍合併が大きく異なる）³。

⚠️ 陽性時の対応——悪性腫瘍検索が必須

抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） 陽性は、それ自体が終着点ではなく隠れた悪性腫瘍を探す出発点である。2010年のタスクフォースは、初回の悪性腫瘍検索が陰性でも3〜6か月後に再検索を行い、それでも判明しなければ最長4年間、6か月ごとに再検索を継続するよう推奨している¹。傍腫瘍症候群paraneoplastic syndrome 傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群） の管理はまず基礎にある悪性腫瘍の治療を第一とし、大量ステロイド・免疫グロブリン静注intravenous immunoglobulin (IVIG)免疫グロブリン静注（intravenous immunoglobulin (IVIG)）intravenous immunoglobulin (IVIG)（免疫グロブリン静注）・血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） （プラスマフェレーシス）が補助的な治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢となる。抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） の検出は、より不良な予後の予測因子でもある²。

まとめ

• 抗Hu抗体anti-Hu antibody 抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体） （ANNA-1）は神経核に限局する細胞内抗原 intracellular antigen 細胞内抗原（intracellular antigen） intracellular antigen（細胞内抗原） Huを標的とする自己抗体で、傍腫瘍性神経症候群paraneoplastic neurologic syndrome 傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurologic syndrome）paraneoplastic neurologic syndrome（傍腫瘍性神経症候群） のもっとも代表的なマーカー。小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）が背景腫瘍の大多数を占め、胸腺腫thymoma胸腺腫（thymoma）thymoma（胸腺腫）・カルチノイド腫瘍carcinoid tumoursカルチノイド腫瘍（carcinoid tumours）carcinoid tumours（カルチノイド腫瘍）・乳癌などとも関連する。
• 検出は組織ベースの間接免疫蛍光法 immunofluorescence assay (IFA) 免疫蛍光法（immunofluorescence assay (IFA)） immunofluorescence assay (IFA)（免疫蛍光法） でスクリーニングし、免疫ブロット法immunoblotting免疫ブロット法（immunoblotting）immunoblotting（免疫ブロット法）・細胞ベースアッセイcell-based assay, CBA 細胞ベースアッセイ（cell-based assay, CBA）cell-based assay, CBA（細胞ベースアッセイ） で確認する。血清・髄液を同時に検査すると検出率が上がる。
• 消化管では、腸管神経enteric nerve 腸管神経（enteric nerve）enteric nerve（腸管神経） への急性の興奮性作用（スパイクspike スパイク（spike）spike（スパイク） 発火）と、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） な腸管神経節炎 enteric ganglionitis 腸管神経節炎（enteric ganglionitis） enteric ganglionitis（腸管神経節炎） による神経傷害の両方が、アカラシアachalasiaアカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア）・胃不全麻痺gastroparesis胃不全麻痺（gastroparesis）gastroparesis（胃不全麻痺）・CIPOなどの重度運動障害につながる。
• Yo・Ri・CV2/CRMP5・Ma2とともに高リスク抗体（腫瘍合併70%超）に分類される。細胞内抗原intracellular antigen 細胞内抗原（intracellular antigen）intracellular antigen（細胞内抗原） 抗体の大半は直接の病原性が無くバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） にとどまると考えられており、病原性が示された神経表面抗原 surface antigen 表面抗原（surface antigen） surface antigen（表面抗原） 抗体とは対比される。
• 陽性が判明したら、初回検索が陰性でも3〜6か月後の再検索、その後最長4年間6か月ごとの再検索という段階的な悪性腫瘍検索を行う。