グルーバー・ウィダール試験

🧠 全体像：グルーバー・ウィダール試験Gruber-Widal testグルーバー・ウィダール試験（Gruber-Widal test）Gruber-Widal test（グルーバー・ウィダール試験）は、患者血清中の腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）起因菌に対する抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）を段階希釈serial dilution段階希釈（serial dilution）serial dilution（段階希釈）で測定する凝集反応agglutination凝集反応（agglutination）agglutination（凝集反応）である。19世紀末の開発から100年以上を経た今も、安価で特別な設備を要さないという理由だけで、流行地の日常診療に広く使われ続けている。この検査を理解する軸は「陽性の意味」ではなく、精度が低いのになぜ使われ続け、なぜ誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）を生むかにある。単一の力価では判定できず、原則はペア血清paired seraペア血清（paired sera）paired sera（ペア血清）での抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）上昇を見る検査だが、実地では単回の値で判定されることが多く、そのカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は地域の健常者集団のベースライン抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）に依存する——一律の基準は存在しない。現行の診断標準は血液培養（骨髄培養bone marrow culture骨髄培養（bone marrow culture）bone marrow culture（骨髄培養）がさらに感度が高い）であり、Widal試験はあくまで補助的な位置づけにとどまる。

何を測っているか

Widal試験は、患者血清をチフス菌S. typhiチフス菌（S. typhi）S. typhi（チフス菌）・パラチフス菌S. paratyphi A/B/Cパラチフス菌（S. paratyphi A/B/C）S. paratyphi A/B/C（パラチフス菌）のO抗原O antigen (somatic antigen)O抗原（O antigen (somatic antigen)）O antigen (somatic antigen)（O抗原）（菌体多糖bacterial polysaccharide菌体多糖（bacterial polysaccharide）bacterial polysaccharide（菌体多糖）、リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖））・H抗原H antigenH抗原（H antigen）H antigen（H抗原）（鞭毛蛋白flagellin鞭毛蛋白（flagellin）flagellin（鞭毛蛋白））でそれぞれ段階希釈serial dilution段階希釈（serial dilution）serial dilution（段階希釈）し、凝集が起こる最高希釈倍率を抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）として別々に測定する管内凝集反応tube agglutination test管内凝集反応（tube agglutination test）tube agglutination test（管内凝集反応）である。O抗体とH抗体は感染からの動態が異なり、この違いが判定の骨格になる。

⭐ 抗H抗体単独の高値は「今の感染」を意味するとは限らない。 長期間残存し、ワクチン接種歴や過去の不顕性感染subclinical infection不顕性感染（subclinical infection）subclinical infection（不顕性感染）でも上昇するため、抗O抗体の動きと合わせて読む必要がある。

抗Vi抗体はO抗原O antigen (somatic antigen)O抗原（O antigen (somatic antigen)）O antigen (somatic antigen)（O抗原）・H抗原H antigenH抗原（H antigen）H antigen（H抗原）とは別の抗原系で測定され、急性期の診断ではなく、胆嚢に住み着く無症候性の慢性保菌者chronic carrier慢性保菌者（chronic carrier）chronic carrier（慢性保菌者）の検出に用いられる——同じ「凝集反応agglutination凝集反応（agglutination）agglutination（凝集反応）」という括りで語られることがあるが、目的の異なる検査である。

判定基準とカットオフの地域差

単一の力価だけでは腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）と判定できない。古典的なWidal試験は、急性期・回復期recovery phase回復期（recovery phase）recovery phase（回復期）の2点で採取するペア血清paired seraペア血清（paired sera）paired sera（ペア血清）を前提に設計されており、抗O抗体（TO）・抗H抗体（TH）いずれかで4倍以上の上昇を陽性の根拠とする¹。⚠️ 腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）患者の一部は、検出可能な抗体反応そのものを欠く——ペア血清paired seraペア血清（paired sera）paired sera（ペア血清）にしても陰性のまま経過する症例があり、抗体を見る検査の原理的な限界である¹。

⚠️ 実地ではペア血清paired seraペア血清（paired sera）paired sera（ペア血清）が省略されることが多い。 費用と診断の即時性の理由で、力価上昇を4週間かけて確認する手順は省かれ、単回の力価だけで判定されるのが実情である²。単回判定に使うカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）の一例として、流行地において抗H抗体1:160超・抗O抗体1:80超を「最近の感染」を疑う目安とする資料があるが、このカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は地域によって変わり、一律の値は存在しない²。

流行地では健常者でも既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）や不顕性感染subclinical infection不顕性感染（subclinical infection）subclinical infection（不顕性感染）によって力価が高く、非流行地の基準をそのまま当てると偽陽性が量産される。インド・ウッタラーカンド州ガルワール地方の健常者2,164名を対象にした調査では、この地域の健常者のベースライン抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）は抗O抗体1:40・抗H抗体1:80が最も多く、この地域で診断的意義があるとされたカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は抗O抗体1:80・抗H抗体1:160だった——同じインド国内の先行研究でも報告値は一致せず（中央インド・カルナータカ・ポンディシェリは抗O 1:80・抗H 1:80、チャンディガルは抗H 1:160）、このガルワール地方はベースライン自体が抗O 1:40と他地域より低かった。著者らは、「各国・各地域が健常者集団のベースライン力価を定期的に更新する必要がある」と述べている³。

陽性の意味

血液培養を基準にWidal試験の精度を検証した近年の研究では、感度70.18%・特異度74.22%・陽性的中率positive predictive value陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率）30.53%・陰性的中率negative predictive value, NPV陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率）93.91%と報告されている⁴。⭐ 陽性的中率positive predictive value陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率）の低さが実務上もっとも響く数字である。 検査前確率pretest probability検査前確率（pretest probability）pretest probability（検査前確率）が高い流行地でも「陽性のうち約7割が偽陽性」という計算になり、陽性という結果だけで治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を決めてはならない理由がここにある。

陽性は腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）・パラチフスparatyphoidパラチフス（paratyphoid）paratyphoid（パラチフス）の可能性を上げる所見にとどまり、確定には血液培養などの微生物学的根拠を要する。前述の通り抗H抗体単独の高値はワクチン接種歴・既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）を反映している可能性があり、抗O抗体の上昇を伴わない陽性は急性感染の根拠として弱い。

⚠️ 測定上の注意

• 他のサルモネラ属Salmonellaサルモネラ属（Salmonella）Salmonella（サルモネラ属）血清型との交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）や既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）による残存抗体は、低感度・低特異度の主要な原因として挙げられている²。
• ⭐ デング熱Dengue feverデング熱（Dengue fever）Dengue fever（デング熱）・COVID-19など急性ウイルス感染でも偽陽性化しうる。ある観察研究では、デング熱Dengue feverデング熱（Dengue fever）Dengue fever（デング熱）患者の20%・COVID-19患者の20%が有意な力価を示し、対照群（30例中2例、6.6%）を大きく上回った——O抗原O antigen (somatic antigen)O抗原（O antigen (somatic antigen)）O antigen (somatic antigen)（O抗原）・H抗原H antigenH抗原（H antigen）H antigen（H抗原）が腸内細菌科に広く共有される抗原であることに加え、既感作者のメモNotesメモ（Notes）Notes（メモ）リーT細胞活性化が機序として提唱されている⁵。
• 一部の腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）患者は、そもそも検出可能な抗体反応を起こさない¹。

⚠️ 偽陽性・偽陰性のどちらの機序も本質は同じで、「力価」が腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）に固有の反応ではなく、免疫記憶secondary exposure免疫記憶（secondary exposure）secondary exposure（免疫記憶）と交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）を含む広い抗体プールを見ていることに由来する。単回の陽性・陰性だけで診断を確定・除外しない。

現在の位置づけ

現行の診断標準は血液培養である。単回の血液培養は流行地の患者で感度50〜66%程度にとどまるが、渡航者では90%を超える。骨髄培養bone marrow culture骨髄培養（bone marrow culture）bone marrow culture（骨髄培養）は抗菌薬投与後でも感度が保たれやすく、80〜96%と培養法の中で最も感度が高いが、侵襲的で日常的routine日常的（routine）routine（日常的）には行いにくい。便培養は急性期の診断には不向きで、尿培養は日常的routine日常的（routine）routine（日常的）には用いられない²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Typhoid fever'>腸チフス</span>を疑う発熱患者"] --> B["血液培養を複数セット採取"]
    B --> C{"陽性か"}
    C -->|"陽性"| D["確定診断<br>感受性結果に基づき治療"]
    C -->|"陰性だが臨床的疑いが強い"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow culture'>骨髄培養</span>を追加<br>（最も感度が高いが侵襲的）"]
    E --> F["便・尿培養、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rapid diagnostic kit'>迅速診断キット</span>も併用"]
    F --> G["Widal試験は補助情報にとどめる<br>単独では確定・除外に用いない"]

Typhidot・Tubexなどの迅速診断キットrapid diagnostic kit迅速診断キット（rapid diagnostic kit）rapid diagnostic kit（迅速診断キット）も各地で使われているが、市販marketing市販（marketing）marketing（市販）キットの中で最良のものでも2017年のコクランレビューで感度73.8%・特異度94.5%にとどまる²。核酸増幅法nucleic acid amplification test核酸増幅法（nucleic acid amplification test）nucleic acid amplification test（核酸増幅法）（PCRなど）は血液中の菌量が少ないため直接検体での感度が低く、Widal試験に代わる決定打にはなっていない²。精度の高い代替検査が実用化されていないことが、精度の低いWidal試験が今も使われ続ける根本的な理由である。

まとめ

• Widal試験は血清中の抗O抗体・抗H抗体の凝集価agglutination titer凝集価（agglutination titer）agglutination titer（凝集価）を段階希釈serial dilution段階希釈（serial dilution）serial dilution（段階希釈）で測定する検査で、抗O抗体は感染早期に上昇し比較的早く低下、抗H抗体は遅れて上昇し長く残存する（ワクチン接種歴・既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）でも上昇）。抗Vi抗体は別の検査で保菌者carrier保菌者（carrier）carrier（保菌者）検出に使う。
• 原則は急性期・回復期recovery phase回復期（recovery phase）recovery phase（回復期）のペア血清paired seraペア血清（paired sera）paired sera（ペア血清）で4倍以上の上昇を見る設計だが、実地では省略され単回判定されることが多い。単回で判定する場合のカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は地域の健常者ベースライン抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）に依存し、一律の値は存在しない。
• 血液培養を基準にした精度は感度約70%・特異度約74%・陽性的中率positive predictive value陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率）約31%にとどまり、陽性の大半が偽陽性になりうる流行地もある。
• 偽陽性は既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）・不顕性感染subclinical infection不顕性感染（subclinical infection）subclinical infection（不顕性感染）・ワクチン接種歴・交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）・デング熱Dengue feverデング熱（Dengue fever）Dengue fever（デング熱）やCOVID-19などの急性ウイルス感染で起こり、偽陰性は発症早期・早期の抗菌薬投与・免疫不全・抗体反応の欠如で起こる。
• 現行の診断標準は血液培養（骨髄培養bone marrow culture骨髄培養（bone marrow culture）bone marrow culture（骨髄培養）がさらに高感度だが侵襲的）で、迅速診断キットrapid diagnostic kit迅速診断キット（rapid diagnostic kit）rapid diagnostic kit（迅速診断キット）や核酸増幅法nucleic acid amplification test核酸増幅法（nucleic acid amplification test）nucleic acid amplification test（核酸増幅法）も精度に限界があり、Widal試験の代替として確立していない。Widal試験は補助的検査にとどまる。