Influenza C virus

🧠 全体像：C型インフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） は3種類の中で最も「目立たない」ウイルスである。ただしまれなのではなく、見つけにくいだけ——血清陽性 seropositivity 血清陽性（seropositivity） seropositivity（血清陽性） 率は7〜10歳までに最大90%に達し、大半の人が小児期に一度は感染している¹。構造上の特徴は、A型・B型が共有するHA・NAという2枚看板を持たず、代わりにHEF蛋白hemagglutinin-esterase-fusion proteinHEF蛋白（hemagglutinin-esterase-fusion protein）hemagglutinin-esterase-fusion protein（HEF蛋白）という1つの糖蛋白で接着・脱離・膜融合membrane fusion 膜融合（membrane fusion）membrane fusion（膜融合） の3役をこなすことである。この違いが、NA阻害薬という現行の主力薬の標的がC型には存在しないことに直結する。

構造とゲノム

⭐ 8分節ではなく7分節である理由がHEF蛋白 hemagglutinin-esterase-fusion protein HEF蛋白（hemagglutinin-esterase-fusion protein） hemagglutinin-esterase-fusion protein（HEF蛋白） に集約される。 A型・B型はHA遺伝子とNA遺伝子が別々の分節にあるためゲノムが8分節になるが、C型はこの2つの機能を1つのHEF遺伝子に統合しているため、独立したNA遺伝子そのものが存在しない。結果としてゲノムは7分節で完結する。

⚠️ 「C型にはA型のM2に相当する蛋白がない」と覚えるのは誤り。 分節6がコードするCM2がその位置を占める膜蛋白で、アフリカツメガエル卵母細胞 oocyte 卵母細胞（oocyte） oocyte（卵母細胞） に発現させると電位依存性 voltage-gated 電位依存性（voltage-gated） voltage-gated（電位依存性） のイオンチャネル（塩化物イオン透過性）としての活性が確認されている。チャネルが無いのではなく、アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） がそのチャネルを塞げない——同じ実験でアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） はCM2発現卵母細胞 oocyte 卵母細胞（oocyte） oocyte（卵母細胞） の内向き電流を減弱させなかった²

病原性の仕組み

HEF蛋白hemagglutinin-esterase-fusion protein HEF蛋白（hemagglutinin-esterase-fusion protein）hemagglutinin-esterase-fusion protein（HEF蛋白） が9-O-アセチル化シアル酸 9-O-acetylated sialic acid 9-O-アセチル化シアル酸（9-O-acetylated sialic acid） 9-O-acetylated sialic acid（9-O-アセチル化シアル酸） に結合して細胞に接着し、膜融合membrane fusion 膜融合（membrane fusion）membrane fusion（膜融合） により細胞内へ侵入する。増殖後は同じHEF蛋白 hemagglutinin-esterase-fusion protein HEF蛋白（hemagglutinin-esterase-fusion protein） hemagglutinin-esterase-fusion protein（HEF蛋白） のエステラーゼ活性 esterase activity エステラーゼ活性（esterase activity） esterase activity（エステラーゼ活性） が受容体を分解し、新生ビリオン virion ビリオン（virion） virion（ビリオン） を遊離させる——A型・B型のようにHAとNAという別々の蛋白で担う工程を、C型は1つの蛋白で完結させている。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemagglutinin-esterase-fusion protein'>HEF蛋白</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='9-O-acetylated sialic acid'>9-O-アセチル化シアル酸</span>に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane fusion'>膜融合</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell entry'>細胞侵入</span>・核<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endomitosis'>内複製</span>"]
    B --> C["HEFの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esterase activity'>エステラーゼ活性</span>が<br>受容体を分解し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>遊離"]
    C --> D["多くは軽症の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper respiratory tract infection'>上気道感染</span><br>3歳未満では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower respiratory tract infection'>下気道感染</span>・入院もある"]

感染経路と疫学

• 飛沫感染
• 主に乳幼児期に初感染する。血清陽性seropositivity 血清陽性（seropositivity）seropositivity（血清陽性） 率は生後6か月未満では母体由来の抗体で100%だが生後6か月で最低となり、1歳ごろから上昇して7〜10歳で80〜90%に達する。ある集団発生の調査では0〜5歳64%・6〜10歳96%・16〜25歳98%で、年齢間で抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） が安定していることは周期的な再感染 reinfection再感染（reinfection） reinfection（再感染）を示唆する¹
• 急性呼吸器疾患の小児からの検出率は10か国以上の研究で0.7〜10%と年・地域で大きく幅がある。日本の7年間・190株の縦断研究 longitudinal study 縦断研究（longitudinal study） longitudinal study（縦断研究） ではほぼ全例が6歳未満で、1〜2歳が最も高率だった¹
• ⚠️ 「流行を起こさない」は正しくない。 季節性は十分に解明されていないが、多くの研究では冬から春に多く、日本では偶数年の5月をピークとする隔年流行が、スペインでは夏に最も多い通年検出が報告されている。小児の長期入所施設や学校での集団発生もある¹
• 💡 抗原の入れ替わりの仕組みはA型と違う。 HEFには6つの遺伝的系統（6つの抗原グループに対応）があり、優勢な抗原グループは集団免疫 Herd immunity 集団免疫（Herd immunity） Herd immunity（集団免疫） に押されて数年ごとに入れ替わる。一方で経時的serial 経時的（serial）serial（経時的） な抗原の連続変異はごく小さいため、単価ワクチンでも有効な可能性が示唆されている¹
• ⚠️ 「動物リザーバーanimal reservoir 動物リザーバー（animal reservoir）animal reservoir（動物リザーバー） を持たないから遺伝子再集合 reassortment 遺伝子再集合（reassortment） reassortment（遺伝子再集合） が起こらない」という説明は二重に不正確である。 C型は主にヒトの病原体だがブタ・イヌ・ウシcattle ウシ（cattle）cattle（ウシ） から検出されており、まれなブタからヒトへの伝播も報告されている。また分節ゲノムを持つため流行株のあいだの遺伝子再集合 reassortment 遺伝子再集合（reassortment） reassortment（遺伝子再集合） は試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） でも生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） でも記録されている¹。A型のように水禽 waterfowl 水禽（waterfowl） waterfowl（水禽） 由来の新しい亜型が持ち込まれる経路は知られておらず、抗原の連続変異も小さいため、A型のような抗原シフト antigenic shift 抗原シフト（antigenic shift） antigenic shift（抗原シフト） による世界的大流行 pandemic 世界的大流行（pandemic） pandemic（世界的大流行） の機構は想定されていない。ただしその理由を「再集合reassortment 再集合（reassortment）reassortment（再集合） が起こらないから」と説明してはならない

起こす疾患

⭐ 「まれ」ではなく「見つけていない」。 細胞培養cell culture 細胞培養（cell culture）cell culture（細胞培養） では細胞変性効果 cytopathic effect 細胞変性効果（cytopathic effect） cytopathic effect（細胞変性効果） が弱く検出が難しいため疾病負荷が過小評価されてきた。RT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）の検出率は細胞培養 cell culture 細胞培養（cell culture） cell culture（細胞培養） のほぼ2倍で、低ウイルス量の検体はとくに分子法でしか拾えない。加えて標準的な迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） パネルの多くがA型・B型のみを対象とするため、日常臨床で積極的に検査・診断されることが少ない¹

診断

• 軽症例が大半のため、日常臨床で積極的に検査されることは少ない
• 確定にはRT-PCRを要するが、多くの迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査）・市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） 検査パネルはC型を対象に含まない
• ⭐ 3歳未満の下気道感染 lower respiratory tract infection 下気道感染（lower respiratory tract infection） lower respiratory tract infection（下気道感染） や、A型・B型が陰性の集団発生では、C型を鑑別に挙げる価値がある

治療と予防

• 米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）は、アダマンタン系がA型のM2イオンチャネルを標的とするため「A型には活性があるがB型には無い」とし、NA阻害薬はA型・B型の両方に活性を持つと説明している。どちらの薬剤クラス drug class 薬剤クラス（drug class） drug class（薬剤クラス） もC型を対象として挙げていない³
• ⚠️ ここでC型に効かないのは「種としての自然耐性 intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性）」であって、治療中に獲得される耐性ではない。 標的そのものが存在しない（独立したNA）か、存在しても薬が作用しない（CM2）という構造上の理由による。なおアダマンタン系については、循環するA型に広範な耐性が広がっているため米国では現在A型に対しても使用が推奨されていない³——「C型だけに効かない薬」ではなく「実質使われない薬」として押さえる。この点はB型と同じ整理になる
• 季節性インフルエンザワクチンseasonal influenza vaccine 季節性インフルエンザワクチン（seasonal influenza vaccine）seasonal influenza vaccine（季節性インフルエンザワクチン） にC型株は含まれない。 ⚠️ その構成はA型2亜型（H1N1・H3N2）＋B型1系統（3価）または2系統（4価）であり、A型が3株入る製剤は存在しない。WHOWHO（World Health Organization）は2020年3月以降B/Yamagata系統の自然感染株が検出されていないことを根拠に、山形系統Yamagata lineage 山形系統（Yamagata lineage）Yamagata lineage（山形系統） 抗原の除外（3価への移行）を勧告している⁴
• C型に対して実用化されたワクチンはない。ただし抗原変異 antigenic variation 抗原変異（antigenic variation） antigenic variation（抗原変異） が小さいことから、単価ワクチンでも有効な可能性が示唆されている¹

まとめ

• C型インフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） はOrthomyxoviridae科だが、A型・B型と異なりHA・NAではなくHEF蛋白 hemagglutinin-esterase-fusion proteinHEF蛋白（hemagglutinin-esterase-fusion protein） hemagglutinin-esterase-fusion protein（HEF蛋白）（接着・脱離・膜融合membrane fusion 膜融合（membrane fusion）membrane fusion（膜融合） を1つで兼ねる）を持ち、ゲノムも7分節と1つ少ない。分節6はM1とイオンチャネル蛋白CM2をコードする。
• 主にヒトの病原体だがブタ・イヌ・ウシcattle ウシ（cattle）cattle（ウシ） からも検出され、まれなブタからヒトへの伝播と、流行株間の遺伝子再集合 reassortment 遺伝子再集合（reassortment） reassortment（遺伝子再集合） がいずれも記録されている。A型のような抗原シフト antigenic shift 抗原シフト（antigenic shift） antigenic shift（抗原シフト） の経路は知られていないが、それを「再集合reassortment 再集合（reassortment）reassortment（再集合） が起こらないから」と説明しない。
• 血清陽性seropositivity 血清陽性（seropositivity）seropositivity（血清陽性） 率は7〜10歳で80〜90%に達する、ありふれているが検出されにくいウイルスである。冬から春の流行や隔年流行、施設内集団発生が報告されており「流行しない」わけではない。
• 病型の大半は軽症の上気道感染 upper respiratory tract infection 上気道感染（upper respiratory tract infection） upper respiratory tract infection（上気道感染） だが、3歳未満では入院・下気道感染lower respiratory tract infection 下気道感染（lower respiratory tract infection）lower respiratory tract infection（下気道感染） が起こり、画像上の肺炎の原因としてB型と同程度に報告された研究もある。
• NA阻害薬は標的となる独立したNAが存在せず、アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） はCM2チャネルを塞げないため、いずれも効果が期待できない。現行の抗インフルエンザ薬 anti-influenza drugs 抗インフルエンザ薬（anti-influenza drugs） anti-influenza drugs（抗インフルエンザ薬） もワクチンもA型・B型を対象としており、季節性ワクチンの構成（A型2亜型＋B型1〜2系統）にC型は含まれない。