Influenza A virus

🧠 全体像：A型インフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） をB型・C型から分かつ最大の違いは「動物リザーバーanimal reservoir 動物リザーバー（animal reservoir）animal reservoir（動物リザーバー） を持ち、遺伝子再集合reassortment 遺伝子再集合（reassortment）reassortment（遺伝子再集合） でパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） を起こせる」という一点に尽きる。カモをはじめとする水禽 waterfowl 水禽（waterfowl） waterfowl（水禽） が自然宿主 natural host 自然宿主（natural host） natural host（自然宿主） としてほぼ全種類のHA・NA亜型を保持し、ヒト型・鳥型両方の受容体を持つブタが混合容器mixing vessel混合容器（mixing vessel）mixing vessel（混合容器）として働くことで、免疫のない新型株が生まれる。B型・C型にはこの動物リザーバー animal reservoir 動物リザーバー（animal reservoir） animal reservoir（動物リザーバー） が存在しないため、世界的大流行pandemic 世界的大流行（pandemic）pandemic（世界的大流行） （パンデミックpandemicパンデミック（pandemic）pandemic（パンデミック））を起こすのはA型だけである。

構造とゲノム

⭐ 8分節ゲノムこそが遺伝子再集合 reassortment 遺伝子再集合（reassortment） reassortment（遺伝子再集合） を可能にする物理的基盤。 分節化fragmentation 分節化（fragmentation）fragmentation（分節化） されているからこそ、2つの異なる亜型のウイルスが同じ細胞に同時感染 co-infection 同時感染（co-infection） co-infection（同時感染） した際に分節単位でシャッフルされ、新しいHA・NAの組み合わせを持つ株が一気に生まれる——これが抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）の実体である。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["HAが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialic acid'>シアル酸</span>に結合<br>（肺・咽頭上皮細胞）"] --> B["エンドサイトーシス"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M2 protein'>M2蛋白</span>がpH調整→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uncoating'>脱殻</span>"]
    C --> D["核内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral replication'>ウイルス複製</span>"]
    D --> E["新規<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>が細胞表面に結合<br>（HA-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialic acid'>シアル酸</span>）"]
    E --> F["NAが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialic acid'>シアル酸</span>を切断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>遊離"]

1. エンベロープ上のHAが、肺・咽頭上皮細胞膜上のシアル酸残基sialic acid residueシアル酸残基（sialic acid residue）sialic acid residue（シアル酸残基）に結合する。HAの型が細胞指向性 tropism 細胞指向性（tropism） tropism（細胞指向性） を決め、抗HA抗体は同一株の再感染 reinfection 再感染（reinfection） reinfection（再感染） を防ぐ中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） になる
2. ウイルスはエンドサイトーシスされ、M2蛋白M2 proteinM2蛋白（M2 protein）M2 protein（M2蛋白）（プロトンチャネルproton channelプロトンチャネル（proton channel）proton channel（プロトンチャネル））がエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） 内を酸性化して脱殻 uncoating 脱殻（uncoating） uncoating（脱殻） を起こす
3. 核内でゲノムが複製・転写される（他の多くのRNAウイルスと異なり核内複製 endomitosis 内複製（endomitosis） endomitosis（内複製） が必須）
4. 新規ビリオン virion ビリオン（virion） virion（ビリオン） が細胞表面のシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） に結合したまま留まろうとするのを、NAがシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） を切断して遊離させる

抗原ドリフトと抗原シフトの区別

💡 「小さな変化＝毎年の流行、大きな変化＝数十年に一度の大流行」と覚える。 抗原ドリフトantigenic drift 抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト） は既存の免疫が部分的に効くため季節性流行にとどまるが、抗原シフトantigenic shift 抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト） は全く新しい抗原の組み合わせを生むため集団に交差免疫 cross-immunity 交差免疫（cross-immunity） cross-immunity（交差免疫） が存在せず爆発的に広がる。ワクチンが毎年組成を更新するのは、この抗原ドリフト antigenic drift 抗原ドリフト（antigenic drift） antigenic drift（抗原ドリフト） を追いかけるため——その年に優勢と予測される流行株に合わせて毎年ワクチン株 vaccine strain ワクチン株（vaccine strain） vaccine strain（ワクチン株） を選定し直す。

⚠️ B型・C型がパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） を起こさない理由は「混ぜる相手がいない」から。 遺伝子再集合reassortment 遺伝子再集合（reassortment）reassortment（遺伝子再集合） には別の亜型を保有する動物宿主との共感染 coinfection 共感染（coinfection） coinfection（共感染） が要る。B型はヒトにほぼ限定され、C型も動物リザーバー animal reservoir 動物リザーバー（animal reservoir） animal reservoir（動物リザーバー） を持たないため、そもそも再集合 reassortment 再集合（reassortment） reassortment（再集合） の材料となる多様な亜型プールが存在しない。

感染経路と疫学

• 飛沫感染が主体。閉鎖空間での曝露、便・体液を介した伝播もありうる
• 自然宿主natural host 自然宿主（natural host）natural host（自然宿主） は水禽 waterfowl 水禽（waterfowl） waterfowl（水禽） （カモなど）——腸管に無症候性に定着し、全HA・NA亜型を保有するプールとなる
• ブタは「混合容器mixing vessel混合容器（mixing vessel）mixing vessel（混合容器）」：気道上皮 airway epithelium 気道上皮（airway epithelium） airway epithelium（気道上皮） にヒト型・鳥型両方のシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） 受容体を持つため、鳥インフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） とヒトインフルエンザウイルス influenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus） influenza virus（インフルエンザウイルス） が同時感染 co-infection 同時感染（co-infection） co-infection（同時感染） しやすく、ここで遺伝子再集合 reassortment 遺伝子再集合（reassortment） reassortment（遺伝子再集合） が起こって新型株が生まれる
• 高病原性hypervirulent 高病原性（hypervirulent）hypervirulent（高病原性） の鳥インフルエンザ（H5N1など）や豚由来株が、ブタを介して、あるいは直接ヒトへ伝播することがある

起こす疾患

⚠️ 小児・若年者へのアスピリン投与は禁忌。 インフルエンザ罹患中にアスピリンを用いるとライ症候群Reye syndromeライ症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（ライ症候群）（脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）・肝不全・脳症を来す）を誘発しうる。

診断

• 主に臨床診断、確定にはRT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）などの核酸増幅検査 nucleic acid amplification test, NAAT 核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT） nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査） や迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） でHA亜型を含め同定する
• ⚠️ 迅速抗原検査rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT）rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） の感度は低い。 RT-PCRや培養と比べた感度は約10〜70%にとどまり（特異度は約90〜99%）、陰性でもインフルエンザを除外できない²
• ⭐ 外来では迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） よりも迅速分子検査 rapid molecular test 迅速分子検査（rapid molecular test） rapid molecular test（迅速分子検査） （核酸増幅検査nucleic acid amplification test, NAAT核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT）nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査））を用いる（推奨10）。入院患者には迅速抗原検査 rapid antigen detection test, RADT 迅速抗原検査（rapid antigen detection test, RADT） rapid antigen detection test, RADT（迅速抗原検査） を用いない——より感度の高い分子検査が使えない場合に限って用い、陰性ならRT-PCRなどで確認する（推奨15）²
• 重症・入院例では検査結果を待たず経験的に治療を開始する³

治療と予防

⭐ 開始のタイミングは「48時間以内」で覚えて終わりにしない。 臨床的利益が最大になるのは発症48時間以内だが、入院例では発症から48時間を過ぎていてもオセルタミビル oseltamivir オセルタミビル（oseltamivir） oseltamivir（オセルタミビル） を可能な限り早く開始する³。米国感染症学会の2018年ガイドラインは、入院例と重症・進行性の外来例には発症からの期間を問わず、合併症の高リスクの外来例、2歳未満と65歳以上、妊婦および産後2週以内の女性にも、可能な限り早く抗ウイルス薬を開始するよう推奨している²。

⚠️ 入院患者にバロキサビル baloxavirバロキサビル（baloxavir） baloxavir（バロキサビル）・ザナミビルzanamivirザナミビル（zanamivir）zanamivir（ザナミビル）・ペラミビルperamivir ペラミビル（peramivir）peramivir（ペラミビル） を定型的 routine 定型的（routine） routine（定型的） に用いない——入院例で臨床的有益性を示すデータが不足しているためである。ノイラミニダーゼ阻害薬neuraminidase inhibitor ノイラミニダーゼ阻害薬（neuraminidase inhibitor）neuraminidase inhibitor（ノイラミニダーゼ阻害薬） は1剤で開始し、2剤を併用しない³²。

💡 アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） が使えなくなった経緯は、耐性が一つの変異で広がった実例として覚えておく価値がある。 アダマンタン系耐性はM2蛋白 M2 protein M2蛋白（M2 protein） M2 protein（M2蛋白） の変異で生じ、2003年以降世界的に増加した。カルガリーの調査では流行するA(H3N2)株の耐性頻度が2007年1〜4月の37.5〜49.2%から同年5月には100%へ上がり、耐性株はすべてM2の31番セリン→アスパラギン asparagine アスパラギン（asparagine） asparagine（アスパラギン） 置換（S31N）を持っていた⁴。現在CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）はアマンタジン amantadineアマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン）・リマンタジンrimantadine リマンタジン（rimantadine）rimantadine（リマンタジン） を治療も予防投与も推奨していない³。

• 予防の柱は年次ワクチン接種：不活化ワクチン inactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine） inactivated vaccine（不活化ワクチン） （筋注）または弱毒生ワクチン attenuated live viral vaccines 弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines） attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン） （経鼻噴霧）があり、抗原ドリフトantigenic drift 抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト） を追って毎年組成が更新される
• ⚠️ 「4価」はもう現行の構成ではない。 B/Yamagata系統の自然感染株が2020年3月以降サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） で検出されておらず、WHOWHO（World Health Organization）は2023年9月以降これをワクチン株 vaccine strain ワクチン株（vaccine strain） vaccine strain（ワクチン株） から除外するよう推奨し、各国にA(H1N1)・A(H3N2)・B/Victoria系統の3価への移行を促している⁵。米国の季節性ワクチンはこの3価で構成される¹
• 手指衛生hand hygiene手指衛生（hand hygiene）hand hygiene（手指衛生）・咳エチケット・アウトブレイクoutbreak アウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク） 時の曝露後予防投与 postexposure prophylaxis曝露後予防投与（postexposure prophylaxis） postexposure prophylaxis（曝露後予防投与）

まとめ

• Orthomyxoviridae科、(−)鎖ssRNA・8分節ゲノム。核内で複製する数少ないRNAウイルス。
• HAがシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） に結合して感染、NAがシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） を切断してビリオン virion ビリオン（virion） virion（ビリオン） を遊離させる。M2蛋白M2 protein M2蛋白（M2 protein）M2 protein（M2蛋白） が脱殻 uncoating 脱殻（uncoating） uncoating（脱殻） に必要で、アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） の標的になるのはA型のM2だけである。
• 抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）（点変異、A・B型）は季節性流行、抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）（遺伝子再集合reassortment遺伝子再集合（reassortment）reassortment（遺伝子再集合）、A型のみ）は世界的大流行 pandemic 世界的大流行（pandemic） pandemic（世界的大流行） を起こす。
• 水禽waterfowl 水禽（waterfowl）waterfowl（水禽） が自然宿主 natural host 自然宿主（natural host） natural host（自然宿主） でほぼ全亜型を保有し、ブタが混合容器 mixing vessel 混合容器（mixing vessel） mixing vessel（混合容器） として新型株を生む——B型・C型は動物リザーバー animal reservoir 動物リザーバー（animal reservoir） animal reservoir（動物リザーバー） を持たないためパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） を起こさない。
• 治療はA・B型に有効なノイラミニダーゼ阻害薬 neuraminidase inhibitor ノイラミニダーゼ阻害薬（neuraminidase inhibitor） neuraminidase inhibitor（ノイラミニダーゼ阻害薬） （オセルタミビルoseltamivirオセルタミビル（oseltamivir）oseltamivir（オセルタミビル）・ザナミビルzanamivirザナミビル（zanamivir）zanamivir（ザナミビル）・ペラミビルperamivirペラミビル（peramivir）peramivir（ペラミビル））とバロキサビル baloxavirバロキサビル（baloxavir） baloxavir（バロキサビル）。入院例はオセルタミビル oseltamivir オセルタミビル（oseltamivir） oseltamivir（オセルタミビル） を、発症48時間を過ぎていても開始する。 A型のみに効くアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） は耐性のため推奨されない。小児にはアスピリン禁忌（ライ症候群Reye syndromeライ症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（ライ症候群））。
• 予防は毎年更新されるワクチンが柱で、WHOはB/Yamagata系統を除いた3価への移行を推奨している。