電子伝達系の発エルゴン反応とATP産生；ATP合成酵素の機構；エネルギー需要による調節；P/O比；酸化的リン酸化の阻害薬；脱共役剤；熱産生

🧠 ATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） は「プロトンの流れで回る分子モーター」で、呼吸はエネルギー需要（ADP）に連動する、と読む。 プロトン駆動力proton motive force プロトン駆動力（proton motive force）proton motive force（プロトン駆動力） がF₀を回し、F₁でADP＋Pi→ATPを作る。P/O比は「1酸素原子あたり作れるATP数」。阻害薬・脱共役剤uncoupler 脱共役剤（uncoupler）uncoupler（脱共役剤） はこの共役を壊す。脱共役uncoupling 脱共役（uncoupling）uncoupling（脱共役） は褐色脂肪 Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT） Brown, BAT（褐色脂肪） で熱産生に使われる。

ATP合成酵素＝回転モーター

膜に埋まったATP合成酵素 ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase） ATP synthase（ATP合成酵素） は、プロトンが流れ込む力でF₀部分（cリング）が回転し、F₁部分でATPを合成する。反応は、膜間腔intermembrane space 膜間腔（intermembrane space）intermembrane space（膜間腔） からマトリックスへ n 個のH⁺が戻る流れと、ADP³⁻ ＋ HPO₄²⁻ ＋ H⁺ → ATP⁴⁻ ＋ H₂O の合成が一体になったもの。

flowchart TD
  subgraph CYTO["細胞質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermembrane space'>膜間腔</span>側"]
    ADPc["ADP³⁻（細胞質）"]
    PIc["リン酸 HPO₄²⁻ ＋ H⁺（細胞質）"]
    Hout["H⁺ n個（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermembrane space'>膜間腔</span>）"]
    ATPc["ATP⁴⁻（細胞質へ供給）"]
  end
  subgraph MATRIX["マトリックス"]
    ADPm["ADP ＋ リン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP synthase'>ATP合成酵素</span>（F₁の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta subunit'>βサブユニット</span>）<br>H₂O を放出<br>n H⁺ の流入で駆動"| ATPm["ATP"]
    Hin["H⁺ n個（マトリックス）"]
  end
  Hout -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP synthase'>ATP合成酵素</span>のF₀（cリング）<br>n ＝ cサブユニット数 ÷ 3<br>脊椎動物では約2.7"| Hin
  ADPc -->|"ADP/ATP輸送体<br>ATPと交換（電気的に1価分の負電荷を外へ）"| ADPm
  ATPm -->|"ADP/ATP輸送体"| ATPc
  PIc -->|"リン酸輸送体<br>H⁺と共輸送<br>ADP/ATP交換と合わせて1 H⁺ 相当"| ADPm

• 共役比coupling ratio共役比（coupling ratio）coupling ratio（共役比） n = H⁺/ATP = (cサブユニット数)/3。
• cサブユニット数は生物で8〜15と異なり、比は2.67〜5。脊椎動物ではc₈リングで 1 ATPあたり約2.7 H⁺ 必要。¹
• ATPを細胞質へ届けるには、ADP/ATP交換とリン酸の取り込みでさらに1 H⁺分のコストがかかり、合計約3.7 H⁺/ATPになる（下のP/O比の計算の根拠）。¹
• 細胞内の濃度条件では、ADP＋Pi→ATP の合成に約 +50 kJ/mol（計算例 49.6 kJ/mol）の自由エネルギー free energy 自由エネルギー（free energy） free energy（自由エネルギー） が要る（逆向きの加水分解なら約 −50 kJ/mol）。これをH⁺の流入が賄う。
• ATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） は二量体を形成し、内膜のクリステ cristae クリステ（cristae） cristae（クリステ） の湾曲に関わる。

回転が化学反応 chemical reaction 化学反応（chemical reaction） chemical reaction（化学反応） に変わる仕組みは次の順に進む。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermembrane space'>膜間腔</span>の高H⁺（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proton motive force'>プロトン駆動力</span>）"]
  A --> B["H⁺がF₀（cリング）を通り回転させる"]
  B --> C["中心γサブユニットが回転"]
  C --> D["F₁（α₃β₃）の3つの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta subunit'>βサブユニット</span>の構造が順に変わる"]
  D --> E["各<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta subunit'>βサブユニット</span>が「結合 → 合成 → 放出」を順番に担う<br>1回転でATP 3分子"]

💡 電子伝達系electron transport chain 電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系） とATP合成酵素 ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase） ATP synthase（ATP合成酵素） はプロトン駆動力 proton motive force プロトン駆動力（proton motive force） proton motive force（プロトン駆動力） で結ばれる。 電子伝達系electron transport chain 電子伝達系（electron transport chain）electron transport chain（電子伝達系） はプロトン駆動力 proton motive force プロトン駆動力（proton motive force） proton motive force（プロトン駆動力） を作り、ATP合成だけでなく代謝物輸送やイオン恒常性にも寄与する。プロトン駆動力proton motive force プロトン駆動力（proton motive force）proton motive force（プロトン駆動力） が下がればATP合成酵素 ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase） ATP synthase（ATP合成酵素） は逆回転してATPを分解しうる。

P/O比

P/O比 = 呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） で還元された酸素原子1個あたりに作られるATP数。

⭐ 「3.7」は代表的な機械論的見積もり。 ATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） のH⁺/ATPに、ADP/ATP交換とリン酸取り込みのコストを加えると、細胞質ATP供給の実効コストはおよそ3.7 H⁺/ATPと見積もられる。ただし漏れや実験条件により実効P/O比は変動する。² c₈リングから計算した理論値2.7・1.6は、実験で得られてきた2.5・1.5に近い。¹

💡 教科書によって「2.5と1.5」「2.7と1.6」「3と2」が並ぶ理由。 古い整数値（3と2）は、H⁺の化学量論 stoichiometry 化学量論（stoichiometry） stoichiometry（化学量論） が分かる前の測定に基づく歴史的な値。2.5と1.5はH⁺/ATPを4（合成3＋輸送1）と置いた計算・実験値、2.7と1.6は脊椎動物のc₈リング（合成2.7＋輸送1）から計算した値。どれを使っても「FADH₂はNADHより約4割少ない」という関係は変わらない。

エネルギー需要による調節

呼吸速度は主にエネルギー需要で決まり、[ATP]/[ADP][Pi]、とくにADPに強く依存する。さらにNADH/NAD⁺比 NADH/NAD+ ratio NADH/NAD⁺比（NADH/NAD+ ratio） NADH/NAD+ ratio（NADH/NAD⁺比） や酸素分圧 partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen） partial pressure of oxygen（酸素分圧） も影響する。

阻害薬と脱共役剤

⚠️ オリゴマイシンoligomycin オリゴマイシン（oligomycin）oligomycin（オリゴマイシン） で呼吸も止まるのが「共役」の証拠。 ATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） を止めるとプロトンが流れ込めず勾配が限界に達し、電子伝達electron transport 電子伝達（electron transport）electron transport（電子伝達） （呼吸）も抑制される。ところが脱共役剤 uncoupler 脱共役剤（uncoupler） uncoupler（脱共役剤） を加えると、プロトンが漏れて勾配が消え、ATPを作らずに呼吸だけが高速に回る（エネルギーは熱に）。

💡 複合体Icomplex I 複合体I（complex I）complex I（複合体I） の阻害薬は神経毒 neurotoxin 神経毒（neurotoxin） neurotoxin（神経毒） としても重要。 ロテノンrotenone ロテノン（rotenone）rotenone（ロテノン） や、MPTPの代謝物MPP⁺は複合体I complex I 複合体I（complex I） complex I（複合体I） を阻害し、ドパミン作動性ニューロンdopaminergic neurons ドパミン作動性ニューロン（dopaminergic neurons）dopaminergic neurons（ドパミン作動性ニューロン） を傷害してパーキンソン症候群 parkinsonian syndrome パーキンソン症候群（parkinsonian syndrome） parkinsonian syndrome（パーキンソン症候群） を起こしうる（ドパミン作動性神経毒dopaminergic neurotoxinsドパミン作動性神経毒（dopaminergic neurotoxins）dopaminergic neurotoxins（ドパミン作動性神経毒））。

熱産生

脱共役uncoupling 脱共役（uncoupling）uncoupling（脱共役） は病的にも生理的にも起こる。褐色脂肪組織brown adipose tissue褐色脂肪組織（brown adipose tissue）brown adipose tissue（褐色脂肪組織）の内膜には脱共役 uncoupling 脱共役（uncoupling） uncoupling（脱共役） タンパク質サーモゲニンthermogenin / UCP1 サーモゲニン（thermogenin / UCP1）thermogenin / UCP1（サーモゲニン） （UCP1）があり、活性化されるとプロトンを輸送してATPを作らずに熱を産生する。³

⚠️ 2,4-ジニトロフェノール dinitrophenol (DNP) ジニトロフェノール（dinitrophenol (DNP)） dinitrophenol (DNP)（ジニトロフェノール） は「脱共役uncoupling 脱共役（uncoupling）uncoupling（脱共役） を薬にしようとして失敗した」歴史的な例で、今も死亡例が出ている。 1933年に減量薬として処方され始めたが、致死的な高体温 hyperthermia 高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温） や白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） の報告が相次ぎ、1938年に米国食品医薬品局 Food and Drug Administration, FDA 米国食品医薬品局（Food and Drug Administration, FDA） Food and Drug Administration, FDA（米国食品医薬品局） が人の摂取に不適と宣言して市場から消えた。それでも2000年以降、減量や体脂肪を落とす目的での使用と死亡例の報告が続いている。⁴ 脱共役uncoupling 脱共役（uncoupling）uncoupling（脱共役） で呼吸と熱産生が止まらずに進むため、高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・頻脈・代謝性アシドーシスへ急速に進む。

💡 薬物による脱共役 uncoupling 脱共役（uncoupling） uncoupling（脱共役） は他にもある。 サリチル酸中毒salicylate poisoningサリチル酸中毒（salicylate poisoning）salicylate poisoning（サリチル酸中毒）では、サリチル酸salicylic acid サリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸） が酸化的リン酸化 oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation） oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） を脱共役 uncoupling 脱共役（uncoupling） uncoupling（脱共役） させて乳酸産生と代謝性アシドーシスに寄与する。

まとめ

• ATP合成酵素ATP synthase ATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素） はプロトンで回る分子モーター。H⁺/ATP=cサブユニット/3、脊椎動物で約2.7。
• P/O比の理論値はNADH≈2.7、FADH₂≈1.6だが、実効値は漏れや測定条件で変動する。
• 呼吸はATP/ADP/Piで表すエネルギー需要を中心に調節される（State 3/4、呼吸調節比respiratory control ratio (RCR)呼吸調節比（respiratory control ratio (RCR)）respiratory control ratio (RCR)（呼吸調節比））。
• 阻害薬：ロテノン rotenone ロテノン（rotenone） rotenone（ロテノン） （I）・マロン酸malonate マロン酸（malonate）malonate（マロン酸） （II）・アンチマイシンAantimycin A アンチマイシンA（antimycin A）antimycin A（アンチマイシンA） （III）・CN⁻/CO/N₃⁻（IV）・オリゴマイシンoligomycin オリゴマイシン（oligomycin）oligomycin（オリゴマイシン） （ATP合成酵素ATP synthaseATP合成酵素（ATP synthase）ATP synthase（ATP合成酵素））・アトラクチロシドatractyloside (ANT inhibitor) アトラクチロシド（atractyloside (ANT inhibitor)）atractyloside (ANT inhibitor)（アトラクチロシド） （ADP/ATP輸送体）。
• 2,4-ジニトロフェノール dinitrophenol (DNP) ジニトロフェノール（dinitrophenol (DNP)） dinitrophenol (DNP)（ジニトロフェノール） は化学的プロトノフォアで、減量薬としての使用は1938年に米国市場から除かれたが今も中毒死がある。UCP1は褐色脂肪 Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT） Brown, BAT（褐色脂肪） で制御される生理的脱共役 uncoupling 脱共役（uncoupling） uncoupling（脱共役） タンパク質。