Biochemistry · 11/3
代謝と神経系の機能との関係
The relationship between metabolism and the functions of the nervous system — S II
🧠 脳の代謝は「イオンポンプion pumpイオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ）の電気代を払うための代謝」として読む。 シグナル伝達（signal transduction：活動電位・シナプス電位synaptic potentialシナプス電位（synaptic potential）synaptic potential（シナプス電位））で崩れたイオン勾配を再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築）するATP需要が、脳のエネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）の中心。血液脳関門という関所が、この代謝を血中の変動から守りながら、神経伝達物質合成neurotransmitter synthesis神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis）neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）に必要な前駆体だけを選んで通す。
脳のエネルギー需要の規模
脳は体重の約2%に過ぎないが、全身の酸素摂取・血流・エネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）の約20%を占める。成人脳のニューロンは主にグルコースをエネルギー源とするが、長期絶食・ケトン食ketogenic dietケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食）ではケトン体、状況により乳酸も利用できる（09-02-metabolic-characteristics-of-brain-and-adipose-tissue-metabolism-of参照）。
- 脳細胞の中でニューロンが総エネルギーの70〜80%を消費し、残りをグリア細胞neurogliaグリア細胞（neuroglia）neuroglia（グリア細胞）（glial cell：アストロサイト・希突起膠細胞oligodendrocyte希突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（希突起膠細胞）・ミクログリアmicrogliaミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア））が使う。
- エネルギー利用はイオンポンプion pumpイオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ）の活動と直結する：活動電位・シナプス電位synaptic potentialシナプス電位（synaptic potential）synaptic potential（シナプス電位）で散逸dissipate散逸（dissipate）dissipate（散逸）したイオン勾配を、Na⁺,K⁺-ATPaseなどが再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築）する過程がエネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）の主体（10-01-membrane-transporters-na-k-atpase-isoforms-secondary-active-transport参照）。
- PET（¹⁸F-デオキシグルコース、¹⁵O₂）・fMRI（酸化/脱酸素ヘモグロビンdeoxyhemoglobin脱酸素ヘモグロビン（deoxyhemoglobin）deoxyhemoglobin（脱酸素ヘモグロビン）比の変化）は、まさにこのエネルギー供給・利用に直結するシグナルを検出する画像技術。
⭐ 進化・加齢・神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）はすべて「脳のエネルギー代謝Energy Metabolismエネルギー代謝（Energy Metabolism）Energy Metabolism（エネルギー代謝）の変化」という共通言語で語れる。 ヒトの高次認知機能higher cognitive function高次認知機能（higher cognitive function）higher cognitive function（高次認知機能）の獲得はグルコース利用の増加と関連し、正常加齢ではグルコース・酸素代謝oxygen metabolism酸素代謝（oxygen metabolism）oxygen metabolism（酸素代謝）率が低下、アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）・パーキンソン病・筋萎縮性側索硬化症amyotrophic lateral sclerosis, ALS筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）amyotrophic lateral sclerosis, ALS（筋萎縮性側索硬化症）（amyotrophic lateral sclerosis、ALS）ではこの低下がさらに顕著になる。
血液脳関門とその輸送体
脳は自身のエネルギー貯蔵をほとんど持たず、血中からの継続的な基質供給に依存する。血液脳関門・血液-脳脊髄液関門がこの供給を血中組成の変動から保護しつつ制御する。
| 輸送体ファミリー | 例 | 機能 |
|---|---|---|
| イオン輸送体 | Na⁺,K⁺-ATPase、Na⁺-H⁺交換体 | イオン勾配・pH維持（10-01-membrane-transporters-na-k-atpase-isoforms-secondary-active-transport） |
| SLC輸送体（ATP非依存） | GLUT（グルコース・フルクトースfructoseフルクトース（fructose）fructose（フルクトース））、MCT（乳酸・ケトン体・ピルビン酸）、アミノ酸輸送体、EAAT（興奮性アミノ酸excitatory amino acid興奮性アミノ酸（excitatory amino acid）excitatory amino acid（興奮性アミノ酸））、高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）コリン輸送体 | 栄養素・神経伝達物質前駆体の供給 |
| ABC輸送体 | MRP（多剤耐性関連タンパク）、P-糖タンパク質glycoprotein糖タンパク質（glycoprotein）glycoprotein（糖タンパク質）、BCRP（乳癌耐性タンパク） | 脂溶性分子の排出ポンプefflux pumps排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ）（異物・薬物からの保護） |
| 受容体介在性トランスサイトーシスtranscytosisトランスサイトーシス（transcytosis）transcytosis（トランスサイトーシス） | インスリン・トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR)トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体） | 特定タンパク質の関門通過 |
| 吸着介在性トランスサイトーシスtranscytosisトランスサイトーシス（transcytosis）transcytosis（トランスサイトーシス） | 非特異的膜結合タンパク質 | 同上（受容体非依存） |
⭐ 神経伝達物質そのものは血液脳関門を通れない。 ドパミン・GABA・グルタミン酸などは脳内で合成する必要があり、前駆体（グルコース由来の炭素骨格carbon skeleton炭素骨格（carbon skeleton）carbon skeleton（炭素骨格）、必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）のチロシン・トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）、準必須semi-essential準必須（semi-essential）semi-essential（準必須）のアルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）など）を輸送体経由で受け取る（11-01-molecular-basis-of-nerve-impulse-transmission-acetylcholine-synthesis、11-02-adrenergic-receptors-molecular-mechanism-of-adrenaline-noradrenalineの各合成経路を参照）。パーキンソン病治療でドパミンでなくL-DOPA（アミノ酸輸送体で脳内へ入る）を投与するのは、この関門透過性の制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）に対する直接的な解決策。
グルコース代謝と神経機能の接点
- 内皮細胞のGLUT1が血液脳関門でのグルコース取り込みを、別のGLUT1アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）がグリア・上衣細胞ependymal cell上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞）・脈絡叢choroid plexus脈絡叢（choroid plexus）choroid plexus（脈絡叢）への供給を担う。GLUT3はニューロンに発現し、他の輸送体より高いグルコース親和性・輸送能をもつ——間質グルコース濃度interstitial glucose concentration間質グルコース濃度（interstitial glucose concentration）interstitial glucose concentration（間質グルコース濃度）が低くても、ニューロンへの供給を優先的に確保する設計。
- 細胞内でグルコースはヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ）によりグルコース-6-リン酸（G6P）に不可逆的に変換され、解糖・ペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路）・グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）に分岐する。
- ニューロンは酸化的代謝oxidative metabolism酸化的代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化的代謝）優位、アストロサイトは解糖優位という代謝的分業（division of metabolic labor、09-02-metabolic-characteristics-of-brain-and-adipose-tissue-metabolism-ofのアストロサイト-ニューロン乳酸シャトルastrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS)アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル（astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS)）astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS)（アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル）ANLS参照）。
⭐ PPP由来のNADPHは神経伝達物質代謝にも使われる。 NADPHは脂肪酸・ミエリンmyelinミエリン（myelin）myelin（ミエリン）合成、酸化還元恒常性redox homeostasis酸化還元恒常性（redox homeostasis）redox homeostasis（酸化還元恒常性）の維持（グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）・チオレドキシンthioredoxinチオレドキシン（thioredoxin）thioredoxin（チオレドキシン）の還元）に加え、神経伝達物質の代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転）にも利用される。解糖とPPPへの分配バランスが崩れる（解糖側に偏る）とNADPH供給が減り、酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）・細胞死のリスクが高まる。
- ニューロンのヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ）はミトコンドリアに結合しており、ミトコンドリアが産生したATPを直接受け取る「チャネリングchannelingチャネリング（channeling）channeling（チャネリング）」により、エネルギー効率上の利点を得ている。
代謝と神経伝達物質合成のリンク
代謝状態metabolic state代謝状態（metabolic state）metabolic state（代謝状態）そのものが神経伝達物質合成neurotransmitter synthesis神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis）neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）に直接影響する経路がいくつもある。
| 代謝要因 | 神経伝達物質への影響 |
|---|---|
| グルコース由来の炭素骨格carbon skeleton炭素骨格（carbon skeleton）carbon skeleton（炭素骨格） | グルタミン酸・GABA（クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）中間体経由）、アセチルCoA→アセチルコリン |
| チロシン供給 | カテコールアミン合成の材料（律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）THはKmが生理的濃度に近く、供給量が影響しうる） |
| トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）供給 | セロトニン合成の材料。血漿遊離トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）/分枝鎖アミノ酸branched-chain amino acid, BCAA分枝鎖アミノ酸（branched-chain amino acid, BCAA）branched-chain amino acid, BCAA（分枝鎖アミノ酸）比が中枢セロトニン合成・疲労感に関与（09-03-biochemistry-of-exercise-midterm-1-s-iiの疲労機序参照） |
| ビタミンB6（PLP） | アミノ酸脱炭酸酵素aromatic L-amino acid decarboxylaseアミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase）aromatic L-amino acid decarboxylase（アミノ酸脱炭酸酵素）（AADC、GAD）・アミノ基転移酵素transaminase/aminotransferaseアミノ基転移酵素（transaminase/aminotransferase）transaminase/aminotransferase（アミノ基転移酵素）の補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）——神経伝達物質合成neurotransmitter synthesis神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis）neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）全般に関わる |
| 酸素・低酸素 | セロトニン合成（トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylaseトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素））は低酸素に感受性——虚血・低酸素での神経伝達障害の一因 |
まとめ
- 脳は体重の2%で全身酸素消費の20%を占め、消費の大半はイオンポンプion pumpイオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ）による膜電位・シナプス電位synaptic potentialシナプス電位（synaptic potential）synaptic potential（シナプス電位）の再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築）に使われる。
- 血液脳関門はSLC・ABC輸送体とトランスサイトーシスtranscytosisトランスサイトーシス（transcytosis）transcytosis（トランスサイトーシス）で選択的透過性selective permeability選択的透過性（selective permeability）selective permeability（選択的透過性）を実現し、神経伝達物質そのものは通さないが前駆体は通す（L-DOPA治療の合理性）。
- GLUT3はニューロンで高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）・高輸送能をもち、低グルコース環境でも供給を優先確保する。
- PPP由来のNADPHは脂質合成・抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）に加え神経伝達物質代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転）にも使われ、解糖/PPPバランスの破綻は酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）・神経細胞死に直結する。
- 代謝基質（チロシン・トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）・グルコース）の供給量そのものが、対応する神経伝達物質の合成速度・中枢機能に直接影響する。