消化腺：肝臓

🧠 肝臓は「血液と胆汁が反対方向に流れる六角柱」と覚える。 肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） の周縁（門脈域portal triad/area門脈域（portal triad/area）portal triad/area（門脈域））から中心（中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈））へ血液が流れ込むのに対し、肝細胞が作る胆汁は逆に中心から周縁へ向かって流れ出る——この“血液は求心性、胆汁は遠心性”という反対方向の2つの流れが、肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） の構造を理解する軸になる。

肝小葉と門脈域

肝実質hepatic parenchyma 肝実質（hepatic parenchyma）hepatic parenchyma（肝実質） は肝細胞が板状に配列した肝索hepatic cords/plates肝索（hepatic cords/plates）hepatic cords/plates（肝索）からなり、中心の中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）を軸とした六角柱状の肝小葉hepatic lobule肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉）を構成する。肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） の角には門脈域portal triad/area門脈域（portal triad/area）portal triad/area（門脈域）があり、3つの管が並走する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal triad/area'>門脈域</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal vein branch'>門脈枝</span>：腸管からの栄養血"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic artery branch'>肝動脈枝</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxygenated blood'>酸素化血</span>"]
  A --> D["胆管：胆汁の出口"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinusoids'>類洞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal triad/area'>門脈域</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central vein'>中心静脈</span>へ血液が流入"]
  C --> E
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central vein'>中心静脈</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic lobule'>肝小葉</span>の中心"]

💡 肝の構造単位には「何を中心に置くか」で3つの捉え方があり、どれか1つが正しいのではなく問いに応じて使い分ける。 同じ組織を別の中心から区切り直しているだけなので、3つを競合する説と考えないこと。

💡 3つのうち病理で実際に働くのは肝腺房 hepatic acinus 肝腺房（hepatic acinus） hepatic acinus（肝腺房） のゾーン分けである。 軸に近いゾーン1は酸素・栄養に最も富み、中心静脈central vein 中心静脈（central vein）central vein（中心静脈） に近いゾーン3が最も乏しい。うっ血性肝障害congestive hepatopathy うっ血性肝障害（congestive hepatopathy）congestive hepatopathy（うっ血性肝障害） ではRappaport肝腺房 hepatic acinus 肝腺房（hepatic acinus） hepatic acinus（肝腺房） のゾーン3に類洞 sinusoids 類洞（sinusoids） sinusoids（類洞） の拡張、類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） から漏れた赤血球による肝細胞の置換、そして壊死・アポトーシスが起こり、急性の心原性 cardiogenic 心原性（cardiogenic） cardiogenic（心原性） 肝障害ではゾーン3の広範な壊死が主要な組織所見になる¹。「中心静脈周囲pericentral (perivenular) 中心静脈周囲（pericentral (perivenular)）pericentral (perivenular)（中心静脈周囲） ＝ゾーン3」という対応さえ押さえれば、古典的肝小葉 hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule） hepatic lobule（肝小葉） の用語と腺房の用語を自由に行き来できる。

⭐ 血液が周縁から中心へ、胆汁が中心（を含む全域）から周縁へという互いに逆方向の流れは肝小葉 hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule） hepatic lobule（肝小葉） の理解で最も重要な一点——この対向流 countercurrent flow 対向流（countercurrent flow） countercurrent flow（対向流） の構造により、酸素化された血液は中心静脈 central vein 中心静脈（central vein） central vein（中心静脈） に近づくにつれ徐々に消費され、肝細胞の代謝的な性質（ゾーン1〜3、酸化的代謝oxidative metabolism酸化的代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化的代謝） vs 解毒代謝の違い）に勾配が生じる。

類洞とクッパー細胞

肝細胞索hepatocyte cords 肝細胞索（hepatocyte cords）hepatocyte cords（肝細胞索） の間を走る類洞sinusoids類洞（sinusoids）sinusoids（類洞）は類洞性毛細血管 sinusoid 類洞性毛細血管（sinusoid） sinusoid（類洞性毛細血管） （06-3-capillaries-sinusoids）の代表例で、内皮は不連続かつ有窓性 fenestrated有窓性（fenestrated） fenestrated（有窓性）、基底膜も不完全という高い透過性をもつ。類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） 内腔にはクッパー細胞Kupffer cellsクッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞）——肝臓に定着したマクロファージ（03-1-cells）——が存在し、門脈血portal venous blood 門脈血（portal venous blood）portal venous blood（門脈血） 中の細菌・老廃赤血球を貪食する。

💡 類洞内皮sinusoidal endothelium 類洞内皮（sinusoidal endothelium）sinusoidal endothelium（類洞内皮） の有窓はばらばらに開いているのではなく、「篩板sieve plate篩板（sieve plate）sieve plate（篩板）」という群れを作る。 分化した類洞内皮細胞 sinusoidal endothelial cell 類洞内皮細胞（sinusoidal endothelial cell） sinusoidal endothelial cell（類洞内皮細胞） の表現型は「篩板cribriform plate 篩板（cribriform plate）cribriform plate（篩板） に並ぶ開いた有窓」と「基底膜を欠くこと」の2点で定義され、この2つが失われることを毛細血管化capillarization毛細血管化（capillarization）capillarization（毛細血管化）という²。毛細血管化は肝線維化 liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化） の発症に先立って起こり、逆に薬理学的に類洞内皮細胞 sinusoidal endothelial cell 類洞内皮細胞（sinusoidal endothelial cell） sinusoidal endothelial cell（類洞内皮細胞） の分化を回復させると、活性化肝星細胞 hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell） hepatic stellate cell（肝星細胞） に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） しなくても肝星細胞 hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell） hepatic stellate cell（肝星細胞） が静止化して線維化が退縮する³——「類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） が普通の毛細血管に近づくことが線維化の引き金側にある」という向きで覚える。

⚠️ クッパー細胞Kupffer cells クッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞） は「血中の単球が肝臓に住み着いたもの」ではない。 マウスの運命追跡実験により、成体のクッパー細胞 Kupffer cellsクッパー細胞（Kupffer cells） Kupffer cells（クッパー細胞）・ミクログリアmicrogliaミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア）・表皮のランゲルハンス細胞 Langerhans cellsランゲルハンス細胞（Langerhans cells） Langerhans cells（ランゲルハンス細胞）・肺胞マクロファージalveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages）alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） の大半は、造血幹細胞とは別系統の卵黄嚢由来の赤芽球‐骨髄球系前駆細胞（EMP）に由来することが示された。EMPは胎生8.5日に卵黄嚢で生じ、胎生10.5日より前に胎児肝へ移住する。その後、赤血球・顆粒球・単球は造血幹細胞由来の細胞に置き換わっていくが、クッパー細胞Kupffer cellsクッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞）・ミクログリアmicrogliaミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア）・ランゲルハンス細胞Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells）Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） は1歳のマウスでもごくわずかしか置き換わらない⁴。つまりクッパー細胞 Kupffer cells クッパー細胞（Kupffer cells） Kupffer cells（クッパー細胞） は骨髄から補充され続けるのではなく、その場で自己複製して維持される組織常在マクロファージ resident macrophage 常在マクロファージ（resident macrophage） resident macrophage（常在マクロファージ） である。組織学で「〜由来」と書かれている箇所は、この型の改訂が入っていないか疑ってかかるとよい。

肝細胞と類洞内皮 sinusoidal endothelium 類洞内皮（sinusoidal endothelium） sinusoidal endothelium（類洞内皮） の間にはディッセ腔space of Disseディッセ腔（space of Disse）space of Disse（ディッセ腔）という間隙があり、血漿成分plasma components 血漿成分（plasma components）plasma components（血漿成分） が自由に出入りして肝細胞との物質交換 exchange of substances 物質交換（exchange of substances） exchange of substances（物質交換） の場となる。ここには肝星細胞hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell）hepatic stellate cell（肝星細胞） （伊東細胞Ito cell伊東細胞（Ito cell）Ito cell（伊東細胞））が存在し、正常時はビタミンA vitamin A ビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA） を貯蔵するが、肝障害時には活性化してコラーゲンを産生し肝線維化liver fibrosis肝線維化（liver fibrosis）liver fibrosis（肝線維化）の主因となる。

⚠️ 肝星細胞hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell）hepatic stellate cell（肝星細胞） はGFAP・デスミンdesmin デスミン（desmin）desmin（デスミン） など神経系のマーカーを発現するため神経堤由来と説明されることがあったが、系譜lineage 系譜（lineage）lineage（系譜） 解析では中胚葉由来である。 肝発生では、MesP1を発現する中胚葉が肝原基 primordium 原基（primordium） primordium（原基） の形成に先立って横中隔間葉を作り、そこから肝の中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） と、肝星細胞hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell）hepatic stellate cell（肝星細胞） や静脈周囲の血管周囲間葉系細胞 mesenchymal cell 間葉系細胞（mesenchymal cell） mesenchymal cell（間葉系細胞） が生じる。胚性肝が成長するにつれ、中皮細胞Mesothelial cells 中皮細胞（Mesothelial cells）Mesothelial cells（中皮細胞） と中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） 下細胞からなる中皮 mesothelium 中皮（mesothelium） mesothelium（中皮） が肝表面から内側へ移動し、肝星細胞hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell）hepatic stellate cell（肝星細胞） に加えて門脈線維芽細胞・門脈周囲periportal 門脈周囲（periportal）periportal（門脈周囲） の平滑筋細胞 smooth muscle cells平滑筋細胞（smooth muscle cells） smooth muscle cells（平滑筋細胞）・中心静脈周囲pericentral (perivenular) 中心静脈周囲（pericentral (perivenular)）pericentral (perivenular)（中心静脈周囲） の線維芽細胞を生み出す⁵。クッパー細胞Kupffer cells クッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞） （卵黄嚢由来）と肝星細胞 hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell） hepatic stellate cell（肝星細胞） （横中隔間葉＝中胚葉由来）は起源がまったく別で、どちらも「肝内intrahepatic 肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内） でその場に定着した細胞」という共通点だけで括らないこと。

胆細管

隣接する肝細胞の細胞膜同士の間に形成される微細な管腔＝胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）を、肝細胞が産生した胆汁が流れる。胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） は肝細胞索 hepatocyte cords 肝細胞索（hepatocyte cords） hepatocyte cords（肝細胞索） に沿って中心静脈 central vein 中心静脈（central vein） central vein（中心静脈） から門脈域 portal triad/area 門脈域（portal triad/area） portal triad/area（門脈域） 方向へ向かい、門脈域portal triad/area 門脈域（portal triad/area）portal triad/area（門脈域） 近くでヘリング管canals of Heringヘリング管（canals of Hering）canals of Hering（ヘリング管）を経て胆管上皮 bile duct epithelium 胆管上皮（bile duct epithelium） bile duct epithelium（胆管上皮） に接続する。

💡 胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） には独自の壁構造（上皮）がなく、隣接する肝細胞の細胞膜自体が胆細管 bile ductules 胆細管（bile ductules） bile ductules（胆細管） の壁を兼ねている——この点は毛細血管や導管が独立した内皮・上皮をもつのとは対照的で、肝細胞が「分泌細胞secretory cell分泌細胞（secretory cell）secretory cell（分泌細胞）」と「導管の壁」の両方の役割を同時に担っている、という肝臓特有の構造。

まとめ

• 肝小葉hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉） は門脈域 portal triad/area 門脈域（portal triad/area） portal triad/area（門脈域） （門脈枝portal vein branch門脈枝（portal vein branch）portal vein branch（門脈枝）・肝動脈枝hepatic artery branch肝動脈枝（hepatic artery branch）hepatic artery branch（肝動脈枝）・胆管）を角にもつ六角柱で、血液は周縁から中心静脈 central vein 中心静脈（central vein） central vein（中心静脈） へ、胆汁は中心から周縁の胆管へと反対方向に流れる。
• 肝の構造単位には古典的肝小葉 hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule） hepatic lobule（肝小葉） （中心静脈central vein 中心静脈（central vein）central vein（中心静脈） が中心、血流の説明）・門脈小葉（門脈域portal triad/area 門脈域（portal triad/area）portal triad/area（門脈域） が中心、胆汁の流れの説明）・肝腺房hepatic acinus 肝腺房（hepatic acinus）hepatic acinus（肝腺房） （門脈域portal triad/area 門脈域（portal triad/area）portal triad/area（門脈域） 間の軸が中心、ゾーン1〜3による代謝と病変分布の説明）の3つの捉え方があり、病理で実際に使われるのは肝腺房 hepatic acinus 肝腺房（hepatic acinus） hepatic acinus（肝腺房） のゾーン分けである。
• 類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） は高透過性の類洞性毛細血管 sinusoid 類洞性毛細血管（sinusoid） sinusoid（類洞性毛細血管） で、有窓は篩板 cribriform plate 篩板（cribriform plate） cribriform plate（篩板） を作り基底膜を欠く。その2点を失う毛細血管化は肝線維化 liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化） に先立って起こる。クッパー細胞Kupffer cells クッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞） が貪食を担う。
• クッパー細胞Kupffer cells クッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞） は単球由来ではなく卵黄嚢由来のEMPに由来し、その場で自己複製して維持される。
• ディッセ腔space of Disse ディッセ腔（space of Disse）space of Disse（ディッセ腔） の肝星細胞 hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell） hepatic stellate cell（肝星細胞） は正常時ビタミンA vitamin A ビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA） 貯蔵、活性化すると肝線維化 liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化） の原因となる。起源は神経堤 neural crest 神経堤（neural crest） neural crest（神経堤） ではなく横中隔間葉（中胚葉）である。
• 胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） は独自の上皮をもたず、隣接する肝細胞の細胞膜が壁を兼ねる。