Histopathology · H2-099B
悪性黒色腫の危険因子・分子病理・所見
Malignant melanoma
🧠 全体像：悪性黒色腫（malignant melanoma）はメラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）由来の悪性腫瘍で、水平方向の進展（放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）相）を経てから垂直方向に深部へ浸潤する（垂直増殖相vertical growth phase垂直増殖相（vertical growth phase）vertical growth phase（垂直増殖相））につれ転移能を獲得する。ABCDE・Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）・ClarkレベルClark levelClarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル）の総論common features総論（common features）common features（総論）は皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫）に整理済みのため、本項目では危険因子、分子病理molecular pathology分子病理（molecular pathology）molecular pathology（分子病理）、細胞形態、標本所見に焦点を当てる。
危険因子
| 因子 | 内容 |
|---|---|
| 紫外線曝露 | DNA損傷を介した発癌。若年期の間欠的・強い日焼けが特にリスクを高める |
| 既存母斑 | 多数の色素細胞母斑melanocytic nevus色素細胞母斑（melanocytic nevus）melanocytic nevus（色素細胞母斑）や異型母斑atypical nevus (dysplastic nevus)異型母斑（atypical nevus (dysplastic nevus)）atypical nevus (dysplastic nevus)（異型母斑）の存在 |
| 遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） | 家族性素因、CDKN2Aなどの生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異） |
進展様式と転移リスク指標
flowchart TD
A["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melanocyte'>メラノサイト</span>が表皮内で水平方向へ増殖"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='radial growth'>放射状増殖</span>相：転移・血管新生なし"]
B --> C["垂直方向へ増殖し真皮へ浸潤"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vertical growth phase'>垂直増殖相</span>：転移能を獲得"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depth of invasion'>深達度</span>が増すほど転移リスクが上昇"]母斑では成熟に伴い深部の細胞がむしろ増殖を弱めるのに対し、悪性黒色腫では深達度depth of invasion深達度（depth of invasion）depth of invasion（深達度）が増すほど転移リスクが高まる点が対照的である。深達度depth of invasion深達度（depth of invasion）depth of invasion（深達度）（Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚））以外にも、分裂像の多さ、表面潰瘍、腫瘍内リンパendolymph内リンパ（endolymph）endolymph（内リンパ）管密度が転移能の指標として評価される。
分子病理
| 遺伝子 | 位置づけ |
|---|---|
| CDKN2A | 家族性黒色腫で高頻度に変異する腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） |
| BRAF | 特にV600E変異が多く、標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）の対象となる |
| NRAS | RAS-MAPK経路の活性化に関与 |
| PTEN | PI3K-AKT経路の抑制喪失に関与 |
BRAF・NRASの変異はRAS-MAPK経路を、PTENの機能喪失はPI3K-AKT経路を恒常的に活性化する。一方でCDKN2Aは細胞周期（CDK4/6-RB経路）の抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）であり、その変異は主に細胞周期チェックポイントcell cycle checkpoint細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint）cell cycle checkpoint（細胞周期チェックポイント）の喪失を介して発癌に関与する点でBRAF・NRAS・PTENとは経路が異なる。
標本の所見
| 所見 | 解釈 |
|---|---|
| 潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化） | 予後不良因子であり、病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）にも用いられる |
| 多形性腫瘍細胞polymorph tumor cell多形性腫瘍細胞（polymorph tumor cell）polymorph tumor cell（多形性腫瘍細胞） | 核異型・多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）が目立つ細胞集団 |
| 色素沈着pigmentation色素沈着（pigmentation）pigmentation（色素沈着） | メラニン産生量は多様で、無色素性pigmented色素性（pigmented）pigmented（色素性）病変もある |
| リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤） | 腫瘍に対する宿主免疫host immunity宿主免疫（host immunity）host immunity（宿主免疫）反応を示す |
| 日光弾力線維症solar elastosis日光弾力線維症（solar elastosis）solar elastosis（日光弾力線維症） | 慢性紫外線曝露を受けた背景の真皮変化 |
| 異常分裂像abnormal mitotic figure異常分裂像（abnormal mitotic figure）abnormal mitotic figure（異常分裂像） | 高い増殖活性・悪性度を示唆する |
腫瘍細胞は母斑細胞より大型で、核小体が目立つ好酸性核小体（いわゆる「チェリーレッドcherry-redチェリーレッド（cherry-red）cherry-red（チェリーレッド）」核小体）を示すことが多く、境界不整border irregularity境界不整（border irregularity）border irregularity（境界不整）・多彩な色調・炎症細胞浸潤inflammatory cell infiltration炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration）inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤）を伴う。
治療
表在性・薄い病変は外科的切除が基本となる。進行例・転移例では、BRAF V600E変異陽性であっても一次治療は抗PD-1を中心とする免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）が優先されることが多く（DREAMseq試験：nivolumab＋ipilimumab先行群がBRAF阻害薬＋MEK阻害薬先行群より全生存期間overall survival, OS全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間）で優れた。Atkins MB, et al. J Clin Oncol. 2023;41:186-197）、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬（ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）＋コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）など）を含む分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）は病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）・状況に応じた選択肢となる。
⚠️ ABCDEの「D」は径6 mm超が手掛かりであり、6 mm未満だから否定できるわけではない。危険因子・臨床像・進展様式・Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）・ClarkレベルClark levelClarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル）の詳細は皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫）、病型・臨床徴候・予後因子は皮膚悪性黒色腫cutaneous melanoma皮膚悪性黒色腫（cutaneous melanoma）cutaneous melanoma（皮膚悪性黒色腫）の病型・臨床徴候・予後因子、前駆病変precursor lesion前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変）・危険因子の層別化は悪性黒色腫の前駆病変precursor lesion前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変）と危険因子を参照する。
まとめ
- 放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）相から垂直増殖相vertical growth phase垂直増殖相（vertical growth phase）vertical growth phase（垂直増殖相）への移行とともに転移能が高まる。
- Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）以外にも分裂像、潰瘍、リンパ管密度が転移リスクの指標となる。
- CDKN2A・BRAF・NRAS・PTENなどの変異がRAS-MAPK・PI3K-AKT経路を活性化する。
- BRAF V600E陽性の進行例でも一次治療は免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）が優先されることが多く、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬は状況に応じた選択肢となる。