Internal Medicine · H-11

遺伝性血友病A・B

Hereditary hemophilias: Hemophilia A and B

前提：病態: 凝固系の機能低下に関連する病態血液凝固に作用する薬I：抗血小板薬・線溶薬・止血薬
前提：正常: 血液凝固。線溶。生理的抗凝固機構。
疾患: 血友病A・B
症状: 関節内出血

🧠 全体像：血友病A（hemophilia A）は第VIII因子、血友病B（hemophilia B）は第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）の先天性欠乏で、いずれも原則X連鎖遺伝する。深部筋肉・関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）と遅発性再出血delayed rebleeding遅発性再出血（delayed rebleeding）delayed rebleeding（遅発性再出血）が特徴で、PTは正常、APTTが延長する。重症血友病では出血時治療だけでなく、凝固因子製剤coagulation factor concentrates凝固因子製剤（coagulation factor concentrates）coagulation factor concentrates（凝固因子製剤）または非凝固因子製剤coagulation factor concentrates凝固因子製剤（coagulation factor concentrates）coagulation factor concentrates（凝固因子製剤）による定期予防療法が標準である。

血友病AとB

項目	血友病A	血友病B
欠乏因子	第VIII因子	第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）
遺伝子	`F8`	`F9`
頻度	より多い	少ない
臨床像	同様	同様
デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）	反応を確認した軽症Aで使用可能	無効
非凝固因子予防	エミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）を使用可能	現時点で同じ適応ではない

女性保因者でも因子活性低下や出血症状を示すことがあり、「保因者だから出血しない」とは限らない。家族歴がない新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）例もある。

重症度

重症度	凝固因子活性	臨床像
重症	`< 1 IU/dL`（<1%）	自然出血、幼少期から反復関節・筋肉出血
中等症	`1〜5 IU/dL`	軽微な外傷後出血、時に自然出血
軽症	`> 5〜40 IU/dL`	手術・抜歯tooth extraction抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯）・大きな外傷で出血

因子活性と出血表現型は完全には一致しないため、既往と関節状態も評価する。

臨床像

関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）：足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、膝、肘に多く、反復すると血友病性関節症hemophilic arthropathy血友病性関節症（hemophilic arthropathy）hemophilic arthropathy（血友病性関節症）を来す
筋肉内出血intramuscular bleeding筋肉内出血（intramuscular bleeding）intramuscular bleeding（筋肉内出血）：腸腰筋iliopsoas腸腰筋（iliopsoas）iliopsoas（腸腰筋）では股関節痛、屈曲拘縮camptodactyly屈曲拘縮（camptodactyly）camptodactyly（屈曲拘縮）、大腿神経femoral nerve大腿神経（femoral nerve）femoral nerve（大腿神経）障害
皮下・口腔出血、遷延する術後・抜歯tooth extraction抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯）後出血
頭蓋内、頸部・咽頭、消化管出血は生命危機
血尿では凝血塊blood clot凝血塊（blood clot）blood clot（凝血塊）による尿路閉塞にも注意する

診断

flowchart TD
    A["深部出血または家族歴"] --> B["PT正常・APTT延長"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixing test'>混合試験</span>"]
    C --> D["補正する"]
    C --> E["補正しない・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incubation'>孵置</span>後に延長"]
    D --> F["FVIII・FIX活性測定"]
    F --> G["FVIII低下：血友病Aと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand disease'>VWD</span>を鑑別"]
    F --> H["FIX低下：血友病B"]
    E --> I["インヒビター、LA、抗凝固薬を評価"]
    G --> J["遺伝学的検査と家族相談"]
    H --> J

検査

CBC・血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）：通常正常
PT：通常正常
APTT：延長するが、軽症では正常域のことがある
FVIII・FIX活性：病型と重症度を確定
VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・活性：FVIII低下時にVWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）を鑑別
Bethesda法Bethesda assayBethesda法（Bethesda assay）Bethesda assay（Bethesda法）：中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）（インヒビター）を定量
遺伝学的検査：変異同定、保因者・出生前相談に有用

第XI因子factor XI第XI因子（factor XI）factor XI（第XI因子）欠乏は常染色体遺伝する別疾患で、歴史的に「血友病C」と呼ばれることがあるが、血友病A・Bとは病態・出血表現型が異なる。

治療の原則

定期予防療法

重症血友病では、自然出血と関節障害を防ぐため、個々の薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）・生活・出血表現型に合わせて早期から予防療法を行う。

標準または半減期延長型FVIII/FIX製剤
血友病Aではエミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）皮下注を、インヒビターの有無にかかわらず選択可能
製剤選択は年齢、静脈路IV access静脈路（IV access）IV access（静脈路）、アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）、活動、費用、患者希望で個別化

出血・手術時

疑わしい頭蓋内・頸部・重症外傷severe trauma重症外傷（severe trauma）severe trauma（重症外傷）では、画像結果を待たず適切な因子補充factor replacement因子補充（factor replacement）factor replacement（因子補充）を開始する。必要因子量は体重、現在活性、目標活性、製剤回収率から算出し、製剤別プロトコルと活性測定で調整する。アスピリンや多くのNSAIDs、不要な筋注を避ける。

補助療法

治療	適応・注意
デスモプレシンDDAVPデスモプレシン（DDAVP）DDAVP（デスモプレシン）	反応試験で有効な軽症A。低Na血症を防ぐため水分制限。Bには無効
トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）	口腔・鼻・月経など粘膜出血の補助。上部尿路出血では閉塞に注意
理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）	急性出血acute blood loss急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血）後の関節機能回復と慢性関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）管理
ワクチン	皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）など出血を減らす手技を工夫する

インヒビター

補充因子への同種抗体alloantibody同種抗体（alloantibody）alloantibody（同種抗体）により治療反応が低下する。出血増加、期待した因子回収・半減期が得られない場合に疑い、Bethesda法Bethesda assayBethesda法（Bethesda assay）Bethesda assay（Bethesda法）で測定する。

血友病Aでは免疫寛容導入療法immune tolerance induction (ITI)免疫寛容導入療法（immune tolerance induction (ITI)）immune tolerance induction (ITI)（免疫寛容導入療法）を検討する
急性出血acute blood loss急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血）は遺伝子組換え活性型第VII因子factor VII第VII因子（factor VII）factor VII（第VII因子）や活性型プロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）複合体製剤などのバイパス製剤bypassing agentバイパス製剤（bypassing agent）bypassing agent（バイパス製剤）で治療する
エミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）使用中の活性型プロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）複合体製剤は血栓・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）のリスクがあり、専門プロトコルに従う
検査法はエミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）の影響を受けるため、適切な試薬を用いる

遺伝カウンセリングと包括診療

患者・家族へ遺伝形式、保因者検査、生殖選択肢を非指示的nondirective非指示的（nondirective）nondirective（非指示的）に説明する。血友病治療センターで、血液、整形、歯科、理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）、看護、心理・社会支援を統合する。自己注射self-injection自己注射（self-injection）self-injection（自己注射）教育と出血時行動計画を整える。

まとめ

血友病AはFVIII、血友病BはFIX欠乏で、原則X連鎖遺伝する。
深部・関節出血、正常PT、延長APTTが典型だが、軽症ではAPTTが正常なこともある。
因子活性で確定し、FVIII低下ではVWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）も評価する。
重症例は因子製剤または血友病Aのエミシズマブemicizumabエミシズマブ（emicizumab）emicizumab（エミシズマブ）による定期予防が標準である。
DDAVPは反応を確認した軽症Aに用い、Bには無効である。