Physiology · 5.3
血液凝固。線溶。生理的抗凝固機構。
Blood coagulation. Fibrinolysis. Physiological anticoagulant mechanisms.
🧠 凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）は「内因性・外因性という2つの入口が第X因子factor X第X因子（factor X）factor X（第X因子）で合流し、トロンビンを作る」という1つの漏斗infundibulum漏斗（infundibulum）infundibulum（漏斗）として捉える。トロンビンがフィブリノゲンをフィブリンに変える一方で、同じトロンビンがトロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）と結合すると今度は抗凝固側（プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）経路, protein C pathway）にも回る——「トロンビンは凝固の主役であると同時に、自身にブレーキもかける」という二面性が生理的な自己制御の核心。線溶（プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）系, plasmin system）はこの血栓を後から溶かす別レイヤー。
二次止血（血液凝固）
主にフィブリノゲンのフィブリンへの変換（トロンビンによる）が本体。トロンビン自体もまず活性化される必要があり、その活性化経路が内因系intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系）・外因系extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系）の2つある。
flowchart TD
subgraph 内因系["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic pathway'>内因系</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contact activation'>接触活性化</span>）"]
XII["XII→XIIa"] --> XI["XI→XIa"]
XI --> IX["IX→IXa"]
IX --> ITC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic tenase complex'>内因性テナーゼ複合体</span><br>IXa-VIIIa-PS-Ca2+"]
end
subgraph 外因系["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic pathway'>外因系</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>）"]
TF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>露出"] --> VII["VII→VIIa"]
VII --> ETC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrinsic tenase complex'>外因性テナーゼ複合体</span><br>TF-VIIa-Ca2+"]
end
ITC --> X["X→Xa（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='common pathway'>共通経路</span>）"]
ETC --> X
ETC --> IX
X --> PTC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombinase complex'>プロトロンビナーゼ複合体</span><br>Xa-Va-PS-Ca2+"]
PTC --> Thrombin["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin'>プロトロンビン</span>(II)→トロンビン(IIa)"]
Thrombin --> Fibrin["フィブリノゲン→フィブリン"]内因系
必要な成分がすべて血液中に存在する。第XII因子factor XII第XII因子（factor XII）factor XII（第XII因子）の活性化→第XI因子factor XI第XI因子（factor XI）factor XI（第XI因子）活性化→第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）活性化。IXaは第VIIIa因子・ホスファチジルセリンphosphatidylserineホスファチジルセリン（phosphatidylserine）phosphatidylserine（ホスファチジルセリン）・Ca²⁺とともに内因性テナーゼ複合体intrinsic tenase complex内因性テナーゼ複合体（intrinsic tenase complex）intrinsic tenase complex（内因性テナーゼ複合体）を形成し、第X因子factor X第X因子（factor X）factor X（第X因子）をXaに変換する（血小板表面で生成）。
外因系
血管損傷により露出した組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）に第VIIa因子が結合し、Ca²⁺とともに外因性テナーゼ複合体extrinsic tenase complex外因性テナーゼ複合体（extrinsic tenase complex）extrinsic tenase complex（外因性テナーゼ複合体）（TF-VIIa-Ca²⁺）を形成。この複合体は第X因子factor X第X因子（factor X）factor X（第X因子）をXaへ（共通経路common pathway共通経路（common pathway）common pathway（共通経路））、かつ第IX因子factor IX第IX因子（factor IX）factor IX（第IX因子）をIXaへ（内因系intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系）にも合流）活性化する（線維芽細胞表面で生成）。
共通経路
両経路由来のXaは第Va因子とプロトロンビナーゼ複合体prothrombinase complexプロトロンビナーゼ複合体（prothrombinase complex）prothrombinase complex（プロトロンビナーゼ複合体）（Xa-Va-PS-Ca²⁺）を形成し、プロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）（II）をトロンビンへ活性化する。トロンビンがフィブリノゲンをフィブリンへ変換する。
⭐ ホスファチジルセリンphosphatidylserineホスファチジルセリン（phosphatidylserine）phosphatidylserine（ホスファチジルセリン）（PS）は活性化血小板の膜表面に露出する成分（5-02-hemostasis-and-the-role-of-thrombocytesのフリッパーゼflippaseフリッパーゼ（flippase）flippase（フリッパーゼ）参照）。 内因性テナーゼ複合体intrinsic tenase complex内因性テナーゼ複合体（intrinsic tenase complex）intrinsic tenase complex（内因性テナーゼ複合体）・プロトロンビナーゼ複合体prothrombinase complexプロトロンビナーゼ複合体（prothrombinase complex）prothrombinase complex（プロトロンビナーゼ複合体）はいずれもこのPSを足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）として組み立てられる——血小板の活性化が凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）の「作業台」を提供している。
フィブリン形成
トロンビンがフィブリノゲン二量体をフィブリン単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）に変換する。第XIIIa因子（トランスグルタミナーゼglutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase）glutaminase（グルタミナーゼ）, transglutaminase、トロンビンにより活性化）がフィブリン単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）を架橋しフィブリン重合体polymer重合体（polymer）polymer（重合体）（不溶性・分解されにくい網目fishnet網目（fishnet）fishnet（網目）構造）を形成する。豊富なトロンビンが存在すれば緻密なフィブリン網fibrin meshフィブリン網（fibrin mesh）fibrin mesh（フィブリン網）が形成され、血球・血漿を捕捉してさらなる出血を防ぐ。
線溶
自然に生じる血栓が過大に成長するのを防ぐ機構。
flowchart TD
A["フィブリンのリジン残基に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>が結合"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tPA'>組織型プラスミノゲン活性化因子</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>へ変換"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrin mesh'>フィブリン網</span>を小断片に分解"]線溶の生理的阻害因子
| 因子 | 機序 |
|---|---|
| α2-プラスミン阻害因子alpha2-antiplasminプラスミン阻害因子（alpha2-antiplasmin）alpha2-antiplasmin（プラスミン阻害因子） | プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）の主要な阻害因子 |
| プラスミノゲン活性化因子阻害因子plasminogen activator inhibitor, PAIプラスミノゲン活性化因子阻害因子（plasminogen activator inhibitor, PAI）plasminogen activator inhibitor, PAI（プラスミノゲン活性化因子阻害因子） | 内皮細胞が産生 |
| トロンビン活性化線溶阻害因子thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFIトロンビン活性化線溶阻害因子（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI）thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI（トロンビン活性化線溶阻害因子） | フィブリンからリジン残基を除去し、プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）の結合部位を奪うことで線溶を妨げる |
生理的抗凝固機構
| 機構 | 内容 |
|---|---|
| トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）＋活性化プロテインCactivated protein C活性化プロテインC（activated protein C）activated protein C（活性化プロテインC）（activated protein C, APC） | トロンビンがトロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）と複合体を形成しプロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）を活性化。APCは第Va因子・第VIIIa因子を不可逆的に不活化する |
| アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） | 肝臓で産生され、トロンビンを直接不活化。内皮細胞表面のヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）により効果が増強される |
| 組織因子経路阻害因子tissue factor pathway inhibitor, TFPI組織因子経路阻害因子（tissue factor pathway inhibitor, TFPI）tissue factor pathway inhibitor, TFPI（組織因子経路阻害因子） | 第Xa因子により活性化される負のフィードバック機構。内皮細胞が分泌し、第VIIa因子/組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）複合体（外因系extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系））を不活化する |
💡 トロンビンは凝固の主役でありながら、トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）と結合すると抗凝固側（プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）経路）にも回る。 同一分子が結合相手（フィブリノゲン vs トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン））によって正反対の役割を果たす——凝固システムの自己制御の巧妙さを象徴する例。
in vitro抗凝固（実験室での血液凝固阻止）
凝固には生理的な高濃度[Ca²⁺]が必要——採血管などでは以下によりCa²⁺をキレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート）して凝固を防ぐ。
- Na⁺-EDTA
- Na⁺-クエン酸
- Na⁺-シュウ酸Oxalateシュウ酸（Oxalate）Oxalate（シュウ酸）
ヘパリンはヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）（内皮性endothelial内皮性（endothelial）endothelial（内皮性）のアンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）増強因子）と類似の化合物で、抗凝固薬として臨床使用される。
まとめ
- 凝固は内因系intrinsic pathway内因系（intrinsic pathway）intrinsic pathway（内因系）（XII→XI→IX、血小板表面）と外因系extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系）（組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）→VII、線維芽細胞表面）が第X因子factor X第X因子（factor X）factor X（第X因子）活性化で合流し、共通経路common pathway共通経路（common pathway）common pathway（共通経路）（Xa-Va-プロトロンビナーゼ→トロンビン→フィブリン）へ至る。
- フィブリン網fibrin meshフィブリン網（fibrin mesh）fibrin mesh（フィブリン網）は第XIIIa因子（トランスグルタミナーゼglutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase）glutaminase（グルタミナーゼ））により架橋され安定化する。
- 線溶はtPAがプラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）をプラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）に変換しフィブリンを分解する過程で、α2-プラスミン阻害因子alpha2-antiplasminプラスミン阻害因子（alpha2-antiplasmin）alpha2-antiplasmin（プラスミン阻害因子）・PAI・TAFIが抑制する。
- 生理的抗凝固はトロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）-APC（第Va・VIIIa因子の不活化）、アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）（トロンビン直接不活化）、TFPI（外因系extrinsic pathway外因系（extrinsic pathway）extrinsic pathway（外因系）の負のフィードバック）の3系統。ヘパリンはこの最後の内皮性endothelial内皮性（endothelial）endothelial（内皮性）機構を薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に模倣・増強する。