Internal Medicine · H-12

フォン・ヴィレブランド病

von Willebrand disease

前提：病態: 凝固系の機能低下に関連する病態
前提：正常: 止血と血小板の役割。止血系の細胞要素；血小板とフォン・ヴィレブランド因子
疾患: フォン・ヴィレブランド病血管異形成
症状: 過多月経歯肉出血遷延出血
検査値: リストセチン誘発血小板凝集
スコア: 出血評価ツール（ISTH-BAT）

🧠 全体像：フォン・ヴィレブランド病von Willebrand diseaseフォン・ヴィレブランド病（von Willebrand disease）von Willebrand disease（フォン・ヴィレブランド病）（von Willebrand disease：VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD））は、フォン・ヴィレブランド因子von Willebrand factor (VWF)フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)）von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子）（von Willebrand factor：VWF）の量的または質的異常による代表的な遺伝性出血性疾患bleeding disorder出血性疾患（bleeding disorder）bleeding disorder（出血性疾患）である。VWFは血小板を損傷血管壁へ粘着adhesion粘着（adhesion）adhesion（粘着）させ、第VIII因子を安定化する。鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）、術後出血postoperative hemorrhage術後出血（postoperative hemorrhage）postoperative hemorrhage（術後出血）など粘膜出血が中心で、診断は出血歴とVWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）・活性・FVIIIを組み合わせ、安定時に反復して行う。

VWFの役割

flowchart TD
    A["血管内皮損傷"] --> B["内皮・血小板からVWF放出"]
    B --> C["VWFが露出コラーゲンへ結合"]
    C --> D["血小板<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycoprotein Ib'>GPIb</span>を介して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostatic plug'>一次止血栓</span>形成"]
    B --> F["循環中のFVIIIを結合・保護"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary hemostasis'>二次止血</span>を支持"]

高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）VWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）ほど血小板粘着platelet adhesion血小板粘着（platelet adhesion）platelet adhesion（血小板粘着）能が高い。ADAMTS13は超高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）VWFを切断し、過剰な血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）を抑える。

病型

病型	異常	遺伝	特徴
1型	VWFの部分的量的低下	多くは常染色体優性	最多、軽症〜中等症
2A型	高分子量high molecular weight高分子量（high molecular weight）high molecular weight（高分子量）多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）の減少	多くは優性	血小板依存性活性低下
2B型	血小板GPIbglycoprotein IbGPIb（glycoprotein Ib）glycoprotein Ib（GPIb）への親和性亢進	優性	血小板減少を伴い得る
2M型	多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）を保ちながら機能低下	優性	活性/抗原比が低い
2N型	FVIII結合低下	劣性	FVIII低下で血友病Aに似る
3型	VWFがほぼ欠如	劣性	重症、深部出血も起こる

臨床像

反復する鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）、容易な紫斑
月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）
抜歯tooth extraction抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯）、手術、分娩後の遷延出血prolonged bleeding遷延出血（prolonged bleeding）prolonged bleeding（遷延出血）
消化管出血、とくに血管異形成angiodysplasia (angioectasia)血管異形成（angiodysplasia (angioectasia)）angiodysplasia (angioectasia)（血管異形成）関連
3型やFVIII高度低下では関節・筋肉出血

出血評価ツールbleeding assessment tool, BAT出血評価ツール（bleeding assessment tool, BAT）bleeding assessment tool, BAT（出血評価ツール）は病歴の標準化に有用だが、強い出血歴があればスコアだけで検査を中止しない。

診断

初期検査

検査	典型所見typical finding典型所見（typical finding）typical finding（典型所見）
CBC・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）	血小板は通常正常、2B型では低下し得る。慢性出血chronic bleeding慢性出血（chronic bleeding）chronic bleeding（慢性出血）で鉄欠乏
PT	通常正常
APTT	正常またはFVIII低下時に延長
VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）	VWF量を評価
血小板依存性VWF活性	GPIbglycoprotein IbGPIb（glycoprotein Ib）glycoprotein Ib（GPIb）結合能を評価
FVIII活性	VWFによる安定化能を反映

flowchart TD
    A["粘膜出血・家族歴"] --> B["CBC・PT・APTT"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor antigen'>VWF抗原</span>・VWF活性・FVIII"]
    C --> D["VWF量が比例して低下"]
    C --> E["活性が抗原より強く低下"]
    C --> F["FVIIIが不均衡に低下"]
    D --> G["1型または3型を評価"]
    E --> H["2A・2B・2M型を評価"]
    F --> I["2N型と血友病Aを鑑別"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer / multimer'>多量体</span>・RIPA・遺伝学的検査"]

VWFはストレス、感染、炎症、運動、妊娠、エストロゲンで上昇し、血液型Oでは低めである。疑いが強ければ健康で安定した時期に再検する。古典的リストセチンコファクター活性ristocetin cofactor activityリストセチンコファクター活性（ristocetin cofactor activity）ristocetin cofactor activity（リストセチンコファクター活性）は使用可能だが、新しいGPIbglycoprotein IbGPIb（glycoprotein Ib）glycoprotein Ib（GPIb）結合活性測定は変動が少ない。出血時間bleeding time出血時間（bleeding time）bleeding time（出血時間）は再現性が低く、現在の診断には用いない。

病型確定の追加検査

VWF活性/抗原比
VWF多量体oligomer / multimer多量体（oligomer / multimer）oligomer / multimer（多量体）解析
リストセチン誘発血小板凝集ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)リストセチン誘発血小板凝集（ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)）ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)（リストセチン誘発血小板凝集）：2B型評価
VWF-FVIII結合試験：2N型評価
遺伝学的検査：2B、2N、3型などで特に有用

治療

治療は病型、既知のDDAVP反応、出血部位、手術規模、妊娠、血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）で個別化する。

治療	主な適応	重要な注意
デスモプレシンdesmopressinデスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン）（DDAVP）	反応が確認された1型、一部2型の軽い出血・小手技	2B型・3型には用いない。低Na血症を防ぐ水分制限、頻回投与で反応低下
VWF含有濃縮製剤	3型、DDAVP無効・禁忌、重症出血、大手術	VWF・FVIII活性を監視し、過剰上昇と血栓に注意
トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）	鼻・口腔・月経など粘膜出血、歯科処置	上部尿路出血では凝血塊blood clot凝血塊（blood clot）blood clot（凝血塊）閉塞に注意
ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）	月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）	血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）と妊娠希望を考慮

大手術ではDDAVP単独に頼らず、VWF活性とFVIIIを所定期間維持する計画を血液専門医と立てる。DDAVPは心血管疾患、けいれんリスク、2歳未満などで慎重または禁忌となり得る。

妊娠・分娩

妊娠中はVWF・FVIIIが上昇することが多いが、分娩後に急速に低下し、遅発性産後出血postpartum hemorrhage, PPH産後出血（postpartum hemorrhage, PPH）postpartum hemorrhage, PPH（産後出血）を起こし得る。妊娠第3三半期にVWF・FVIIIを測定し、分娩・区域麻酔regional anesthesia区域麻酔（regional anesthesia）regional anesthesia（区域麻酔）・産褥puerperium (postpartum period)産褥（puerperium (postpartum period)）puerperium (postpartum period)（産褥）の止血計画を産科、麻酔科、血液科で共有する。自己判断でDDAVPや抗線溶薬antifibrinolytic agents抗線溶薬（antifibrinolytic agents）antifibrinolytic agents（抗線溶薬）を使用しない。

後天性VWD

高ずり応力high shear stress高ずり応力（high shear stress）high shear stress（高ずり応力）を伴う大動脈弁狭窄aortic stenosis大動脈弁狭窄（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄）・補助循環、MPN、単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）、自己免疫疾患などで後天性フォン・ヴィレブランド症候群acquired von Willebrand syndrome (AVWS)後天性フォン・ヴィレブランド症候群（acquired von Willebrand syndrome (AVWS)）acquired von Willebrand syndrome (AVWS)（後天性フォン・ヴィレブランド症候群）を生じる。家族歴のない成人発症で疑い、基礎疾患治療と止血治療を組み合わせる。

まとめ

VWDvon Willebrand diseaseVWD（von Willebrand disease）von Willebrand disease（VWD）はVWFの量的・質的異常で、粘膜出血を主体とする。
診断は出血歴、VWF抗原von Willebrand factor antigenVWF抗原（von Willebrand factor antigen）von Willebrand factor antigen（VWF抗原）、血小板依存性VWF活性、FVIIIを組み合わせる。
VWFは急性期・妊娠で上昇するため、疑いが強ければ安定時に反復測定する。
DDAVPは反応確認例に用い、2B型・3型には用いない。
大手術・重症出血ではVWF濃縮製剤を中心に、病型別計画を立てる。