動物ウイルスの分類；レトロウイルスの構造と複製（EM学生のみ）

🧠 ボルチモア分類Baltimore system ボルチモア分類（Baltimore system）Baltimore system（ボルチモア分類） は「どんな核酸を持ち、それをどうやってmRNAへ変換するか」というただ1つの基準でウイルスを整理する。 レトロウイルスはこの分類の中で最も「逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）」なグループ——RNARNA（ribonucleic acid）→DNADNA（deoxyribonucleic acid）→RNAという通常の情報の流れを逆転させる（retro）ため、逆転写酵素という専用の変換装置を自前で持ち運ぶ。HIVHIV（human immunodeficiency virus）はこの逆転写・組み込みの仕組みを利用して宿主ゲノムに「プロウイルスprovirusプロウイルス（provirus）provirus（プロウイルス）」として永続的に居座る、その最も重要な臨床例 clinical example 臨床例（clinical example） clinical example（臨床例） である。

ボルチモア分類システム

動物ウイルスは他のウイルスと同様、生活環を完了するために宿主細胞に依存する。増殖するには、ウイルスは宿主細胞に感染し、より多くのウイルス粒子 virion ウイルス粒子（virion） virion（ウイルス粒子） を作るようそれを再プログラムしなければならない。ボルチモアシステムBaltimore systemボルチモアシステム（Baltimore system）Baltimore system（ボルチモアシステム）は、ウイルスをその遺伝物質 hereditary material 遺伝物質（hereditary material） hereditary material（遺伝物質） の型と、それがmRNA産生にどう用いられるかによって分類するシステムである。

ウイルスゲノムが一本鎖RNA single-stranded RNA 一本鎖RNA（single-stranded RNA） single-stranded RNA（一本鎖RNA） からなる場合、それは正（＋）＝センスまたは負（－）＝アンチセンス antisenseアンチセンス（antisense） antisense（アンチセンス）でありうる：

• （＋）センスRNAゲノム： mRNAのようなもの——直接タンパク質へ翻訳できる配列を持つ
• （－）アンチセンス antisense アンチセンス（antisense） antisense（アンチセンス） RNAゲノム： 直接翻訳に用いることができない。mRNAに相補的であり、タンパク質を作る前に相補的な（＋）センスmRNAへコピーされなければならない

⚠️ ボルチモア分類Baltimore system ボルチモア分類（Baltimore system）Baltimore system（ボルチモア分類） は6群ではなく7群である。 本ノートが挙げるグループI〜VIに加え、グループVII＝dsDNA-RT（逆転写を行う二本鎖DNA double-stranded DNA 二本鎖DNA（double-stranded DNA） double-stranded DNA（二本鎖DNA） ウイルス）がある。代表はB型肝炎ウイルス（HBVHBV, hepatitis B virus）などのヘパドナウイルス hepadnavirusヘパドナウイルス（hepadnavirus） hepadnavirus（ヘパドナウイルス）で、ビリオンvirion ビリオン（virion）virion（ビリオン） の中身は二本鎖DNA double-stranded DNA 二本鎖DNA（double-stranded DNA） double-stranded DNA（二本鎖DNA） なのに、複製は「プレゲノムRNA（pgRNA）」というRNA中間体を逆転写することで行う——このためパラレトロウイルスpara-retrovirusパラレトロウイルス（para-retrovirus）para-retrovirus（パラレトロウイルス）と呼ばれる¹²。⭐ グループVIとVIIは「逆転写を使う」点で共通し、ビリオンvirion ビリオン（virion）virion（ビリオン） に入っている核酸がRNA（VI）かDNA（VII）かで分かれる、と対で覚える。

💡 ボルチモア分類Baltimore system ボルチモア分類（Baltimore system）Baltimore system（ボルチモア分類） は「複製戦略の整理棚」であって、公式official 公式（official）official（公式） なウイルス分類体系そのものではない。 正式な分類は国際ウイルス分類委員会 International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV 国際ウイルス分類委員会（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV） International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV（国際ウイルス分類委員会） （ICTVICTV, International Committee on Taxonomy of Viruses）が管理しており、2018年以降に大きく作り替えられた——試験で問われるのはボルチモア分類 Baltimore system ボルチモア分類（Baltimore system） Baltimore system（ボルチモア分類） のままでよいが、教科書の記述が古びやすい部分なので位置づけを知っておく。

• 2018年10月：属より上の階級 rank 階級（rank） rank（階級） が大幅に増設され、realm（レルム）〜species（種）の全15階級 rank階級（rank） rank（階級）（realm, subrealm, kingdom, subkingdom, phylum, subphylum, class, subclass, order, suborder, family, subfamily, genus, subgenus, species）が使えるようになった³
• 2019年：最上位 upper 上位（upper） upper（上位） 階級 rank 階級（rank） rank（階級） としてレルム Riboviria（RNA依存性RNAポリメラーゼで複製する＋鎖・－鎖・二本鎖RNAdouble-stranded RNA 二本鎖RNA（double-stranded RNA）double-stranded RNA（二本鎖RNA） ウイルスを含む単系統群 monophyletic group単系統群（monophyletic group） monophyletic group（単系統群））が創設⁴。2020年にはRiboviriaがほぼ全てのRNAウイルスと逆転写ウイルスを含むよう拡張され、DNAゲノムのウイルスにも3つのレルムが作られた⁵
• 2021年：種の名前が二名法「属名＋種小名 specific epithet種小名（specific epithet） specific epithet（種小名）」に統一され（Homo sapiensと同じ形式）、「type species（模式種）」の概念は廃止された⁶。2024年に全種名の二名法への置き換えが完了し、確立された種は計14,690種⁷

⭐ つまり「HIV-1HIV-1（human immunodeficiency virus type 1）」「麻疹ウイルスmeasles virus麻疹ウイルス（measles virus）measles virus（麻疹ウイルス）」といった呼び名はウイルスそのものの名前であって分類群の名前ではなく、分類群である種の名前は別に「属名＋種小名 specific epithet種小名（specific epithet） specific epithet（種小名）」の二名法で与えられる、という二層 epiblast/hypoblast 二層（epiblast/hypoblast） epiblast/hypoblast（二層） 構造になっている。

DNAウイルス

グループI

• 複製に宿主核を要し、ウイルスゲノムの複製に宿主DNAポリメラーゼを要する
• 核内へ入り宿主細胞RNAポリメラーゼによりmRNAへ転写される→ゲノムを翻訳
• 宿主細胞周期に高度に依存するが、ウイルスが細胞に細胞分裂 cell division 細胞分裂（cell division） cell division（細胞分裂） を誘導することがある→細胞の形質転換、最終的には癌につながりうる
• 例：ヘルペス、天然痘smallpox天然痘（smallpox）smallpox（天然痘）

⚠️ 「グループI＝核で複製し宿主DNAポリメラーゼを使う」は、ここに挙がっている例の両方に当てはまらない。 ポックスウイルスpoxvirus ポックスウイルス（poxvirus）poxvirus（ポックスウイルス） （天然痘smallpox天然痘（smallpox）smallpox（天然痘））は例外中の例外で、核に入らず細胞質の「ウイルス工場viral factoryウイルス工場（viral factory）viral factory（ウイルス工場）」で複製し、DNAポリメラーゼを含む複製に必要な酵素の多くを自前でコードする⁸。ヘルペスウイルスも核内で複製するが自前のDNAポリメラーゼを使う——だからこそアシクロビルがウイルスDNAポリメラーゼ viral DNA polymerase ウイルスDNAポリメラーゼ（viral DNA polymerase） viral DNA polymerase（ウイルスDNAポリメラーゼ） を選択的に阻害できる。上の記述が素直に当てはまるのはパピローマ・ポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）（宿主DNAポリメラーゼに依存し、S期へ細胞を追い込む＝形質転換・発癌につながる）で、この群を代表例として覚えるとよい。

グループII

• ウイルスゲノムは宿主細胞DNAポリメラーゼを用いて複製され、その後宿主細胞RNAポリメラーゼにより転写される
• RNAポリメラーゼによりdsDNAへ変換され、その後DNAポリメラーゼによる変換が続く
• 2種のDNAポリメラーゼが関与する——1つは宿主細胞のもの、もう1つはウイルス自身のポリメラーゼ
• 例：パルボウイルス parvovirusパルボウイルス（parvovirus） parvovirus（パルボウイルス）

⚠️ 上の3行はノート内部で矛盾している。 「宿主細胞DNAポリメラーゼを用いて複製され」と書いたすぐ後に「RNAポリメラーゼによりdsDNAへ変換され」とあるが、RNAポリメラーゼはDNAを作れない。正しい順序は ①侵入したssDNAがDNAポリメラーゼによって相補鎖を合成されdsDNAになる → ②そのdsDNAが宿主RNAポリメラーゼIIで転写される、である。パルボウイルスparvovirus パルボウイルス（parvovirus）parvovirus（パルボウイルス） は自前の複製酵素 replicase 複製酵素（replicase） replicase（複製酵素） をほとんど持たず宿主の複製装置に強く依存するため、分裂中（S期）の細胞でしか増えない——ヒトパルボウイルスB19 human parvovirus B19 ヒトパルボウイルスB19（human parvovirus B19） human parvovirus B19（ヒトパルボウイルスB19） が骨髄の赤芽球前駆細胞 erythroid progenitor cell 赤芽球前駆細胞（erythroid progenitor cell） erythroid progenitor cell（赤芽球前駆細胞） を標的にし伝染性紅斑 erythema infectiosum伝染性紅斑（erythema infectiosum） erythema infectiosum（伝染性紅斑）・無形成発作aplastic crisis 無形成発作（aplastic crisis）aplastic crisis（無形成発作） を起こすのはこのためである。

RNAウイルス

RNAのみを遺伝物質 hereditary material 遺伝物質（hereditary material） hereditary material（遺伝物質） として持つウイルス（純粋RNAウイルス）。ウイルスの遺伝物質 hereditary material 遺伝物質（hereditary material） hereditary material（遺伝物質） を複製するにはRNAがRNAへコピーされる必要がある。これらのウイルスはssRNAまたはdsRNAを産生できるRNA依存性RNAポリメラーゼを必要とする。

グループIII

• 複製酵素replicase 複製酵素（replicase）replicase（複製酵素） により細胞質で複製する
• 複製には1遺伝子が1タンパク質のみをコードする個々の分節ゲノムが関与する
• 例：ロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス）（幼児の胃腸炎の原因）

グループIV

• 正センス＝mRNAのように機能する→直接タンパク質へ翻訳できる
• 細胞質で複製し、細胞周期非依存性
• まず複製酵素 replicase 複製酵素（replicase） replicase（複製酵素） により複製され、その後転写酵素 transcriptase 後転写酵素（transcriptase） transcriptase（後転写酵素） により翻訳される
• 例：C型肝炎、ポリオ

グループV

• アンチセンスantisense アンチセンス（antisense）antisense（アンチセンス） ＝ビリオン virion ビリオン（virion） virion（ビリオン） RNAは負センス→（＋）センスRNAへ転写されなければならない
• 細胞質で複製し、細胞周期非依存性
• 例：エボラ、麻疹

レトロウイルス

グループVI

レトロウイルスとは、DNA中間体を伴う一本鎖（＋）センスRNAウイルスである。宿主細胞細胞質内に入ると、ウイルスは自身の逆転写酵素酵素を用いてそのゲノムからDNAを産生する——これは通常のパターンの逆であるため「レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）」という名がある。

• （＋）ssRNAレトロウイルスは逆転写酵素により（－）ssDNAへ逆転写される
• （－）ssDNAはdsDNAへ複製され、これが宿主細胞のRNAポリメラーゼにより新しいウイルスRNA分子を生む

過程：RNA→DNA→RNA→ポリペプチド

大部分のウイルスではDNAがRNAへ転写され、その後RNAがタンパク質へ翻訳される。しかしレトロウイルスは異なる機能を持つ：

flowchart TD
  A["逆転写酵素がウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>中間体を産生"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>中間体を宿主細胞ゲノムへ組み込む"]
  B --> C["宿主細胞はウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>を自己ゲノムの一部として扱う（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='provirus'>プロウイルス</span>、provirus）"]
  C --> D["ウイルス遺伝子が細胞自身の遺伝子とともに転写・翻訳される"]
  D --> E["新しいウイルスコピーの組み立てに必要なタンパク質が産生される"]

1. 逆転写酵素がウイルスRNAからDNA中間体を産生する
2. インテグラーゼintegraseインテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ）酵素がDNA中間体を宿主細胞ゲノムへ組み込む→組み込まれたウイルスDNAが「プロウイルスprovirusプロウイルス（provirus）provirus（プロウイルス）」と呼ばれる（上のmermaidと同じ。「宿主細胞がプロウイルス provirus プロウイルス（provirus） provirus（プロウイルス） と呼ばれる」のではなく、プロウイルスprovirus プロウイルス（provirus）provirus（プロウイルス） と呼ばれるのはDNAの側である）
3. 宿主細胞はその後ウイルスDNAを自己ゲノムの一部として扱い、ウイルス遺伝子を細胞自身の遺伝子とともに翻訳・転写する→ウイルスの新規コピーを組み立てるために必要なタンパク質を産生する
4. ウイルスは宿主に感染するまで検出が困難である。その時点で感染は無期限に持続する

逆転写酵素

レトロウイルスの応用に必要であり、3つの酵素活性を有する：

1. RNA依存性DNAポリメラーゼ（逆転写酵素活性）
2. 3′リボヌクレアーゼ（RNase H——RNA分解）
3. DNA依存性DNAポリメラーゼ

レトロウイルスは特に重要である——後天性免疫不全症候群acquired immunodeficiency syndrome, AIDS後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）acquired immunodeficiency syndrome, AIDS（後天性免疫不全症候群）（AIDSAIDS, acquired immunodeficiency syndrome）を引き起こすウイルスであるヒト免疫不全ウイルス human immunodeficiency virus, HIV ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus, HIV） human immunodeficiency virus, HIV（ヒト免疫不全ウイルス） がレトロウイルスであるためである。

HIVウイルス

構造

• 内側カプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） と外側カプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） を持つ
• 内側カプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） 内に遺伝物質 hereditary material 遺伝物質（hereditary material） hereditary material（遺伝物質） ＝（＋）ssRNA——同一の2コピー
• 内側カプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） には逆転写酵素も含まれる
• リジンアミノ酸用のtRNAが逆転写のプライマーとして機能する
• インテグラーゼintegrase インテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ） 酵素も含まれる——ウイルスDNAの宿主DNAへの組み込みに必要
• カプシドcapsid カプシド（capsid）capsid（カプシド） 全体はエンベロープ（脂質二重層lipid bilayer脂質二重層（lipid bilayer）lipid bilayer（脂質二重層）、表面にウイルスタンパク質を含む）に囲まれている

レトロウイルスゲノムの3つの主要遺伝子：Gag、Pol、Env

• Gag：カプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） タンパク質をコード
• Pol：逆転写酵素・インテグラーゼintegraseインテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ）・プロテアーゼをコード
• Env：エンベロープタンパク質をコード
• これらの遺伝子が転写・翻訳されると、産物は多くのタンパク質を含む1つのタンパク質（ポリタンパク質）であり、プロテアーゼにより個々のタンパク質へ切断される必要がある
• Pol遺伝子はGagとのポリタンパク質のみを作る
• （逆転写酵素はLTRを産生する）
• （＋）ssRNAの両端には短い反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） （短末端反復配列 repetitive sequence反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列））があり、これらはdsDNAでは長末端反復配列long terminal repeat, LTR長末端反復配列（long terminal repeat, LTR）long terminal repeat, LTR（長末端反復配列）配列に置き換わる
• これらのLTRは核への進入・宿主DNAへの組み込み・転写に必須である——ウイルスDNAのプロモーターとして機能するためである
• 元のRNAは逆転写酵素により逐次分解される
• インテグラーゼintegrase インテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ） はLTRを認識しウイルスDNAの核への転位を助ける

⚠️ 組み込み部位はランダムではない。 レトロウイルスごとに好みの標的部位がはっきり分かれている⁹。HIV（レンチウイルス）は転写が活発な転写単位の内部を好み、MLV（マウス白血病ウイルス＝ガンマレトロウイルス）は転写開始 transcription initiation 転写開始（transcription initiation） transcription initiation（転写開始） 点近傍とCpGアイランド CpG islandCpGアイランド（CpG island） CpG island（CpGアイランド）を好む。この好みを決めているのは主にインテグラーゼintegraseインテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ）（HIVのINをMLVのINに入れ替えるとMLV型の部位選択に変わる）で、Gagも寄与する。⭐ ここは臨床に直結する：MLV由来ベクターが転写開始 transcription initiation 転写開始（transcription initiation） transcription initiation（転写開始） 点に入り込むために、遺伝子治療で近傍の癌原遺伝子 Proto-oncogene 癌原遺伝子（Proto-oncogene） Proto-oncogene（癌原遺伝子） を活性化する挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） が起こりうる（トピック35参照）。

ウイルスDNAのエンベロープポリタンパク質は宿主原形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） に集まりカプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） ポリタンパク質を動員する→2コピーのウイルスmRNAも会合する→膨隆と新規ウイルス粒子 virion ウイルス粒子（virion） virion（ウイルス粒子） の分離が起こる→プロテアーゼ切断/最終成熟はウイルス粒子 virion ウイルス粒子（virion） virion（ウイルス粒子） が細胞を離れた後にのみ起こる。

まとめ

• ボルチモア分類Baltimore system ボルチモア分類（Baltimore system）Baltimore system（ボルチモア分類） は遺伝物質 hereditary material 遺伝物質（hereditary material） hereditary material（遺伝物質） の型（dsDNA・ssDNA・dsRNA・＋/－ssRNA・ssRNA-RT・dsDNA-RT）とmRNAへの変換様式によりウイルスを7グループに分類する（本ノートが本文で扱うのはI〜VIで、逆転写するDNAウイルスであるグループVII＝HBVが7つ目）。
• DNAウイルス（グループI・II）は多くが宿主のDNA/RNAポリメラーゼに依存するが、ポックスウイルスpoxvirus ポックスウイルス（poxvirus）poxvirus（ポックスウイルス） は細胞質で自前のDNAポリメラーゼを用いて複製する例外である。RNAウイルス（グループIII〜V）はRNA依存性RNAポリメラーゼを介して複製する。
• レトロウイルス（グループVI）は逆転写酵素によりRNA→DNAという逆転した情報の流れを持ち、インテグラーゼintegrase インテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ） により宿主ゲノムへプロウイルス provirus プロウイルス（provirus） provirus（プロウイルス） として組み込まれる。組み込み部位はランダムではなく、HIVは活発な転写単位内部、MLVは転写開始 transcription initiation 転写開始（transcription initiation） transcription initiation（転写開始） 点近傍を好む。
• HIVはGag・Pol・Env遺伝子とLTR配列を持つ代表的レトロウイルスであり、逆転写・組み込み・ポリタンパク質切断という一連の機構により宿主細胞に持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） を確立する。