Pathophysiology · 1-31

全身性自己免疫疾患の一般的発症機序

General mechanisms of systemic autoimmune diseases

応用トピック: 全身性自己免疫疾患：全身性エリテマトーデスとシェーグレン病全身性自己免疫疾患

🧠 自己免疫 = 「自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）の崩壊」。 正常では中枢（胸腺/骨髄）と末梢の2段構えで自己反応性リンパ球を除去/不活化している。素因遺伝子predisposing gene素因遺伝子（predisposing gene）predisposing gene（素因遺伝子）＋環境（感染による模倣など）でこの寛容が破れると、自己を攻撃し始める。

自己免疫概観

自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）への免疫反応。
- 臓器特異性Organ-specific臓器特異性（Organ-specific）Organ-specific（臓器特異性）（単一臓器：Addison’s、T1DM）
- 全身性（多臓器、複数自己抗体、主に結合組織＋血管）

免疫寛容（2段構え）

flowchart TD
  CT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central tolerance'>中枢性免疫寛容</span>（胸腺・骨髄）"] --> T["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive T cell'>自己反応性T細胞</span>：アポトーシスまたはTreg分化"]
  CT --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive B cell'>自己反応性B細胞</span>：アポトーシスまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor editing'>受容体編集</span>"]
  ESC["末梢へ漏れた場合"] --> PT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral tolerance'>末梢性免疫寛容</span>"]
  PT --> A1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional inactivation (anergy)'>機能的不活化</span>"]
  PT --> A2["Tregによる抑制"]
  PT --> A3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fas/FasL'>活性化誘導細胞死</span>"]

病態（自己寛容の喪失）

2つの柱:
- ① 免疫寛容immune tolerance免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容）を低下させる遺伝子
- ② 環境因子（炎症）＝自己反応性リンパ球の流入・組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）・DNA損傷（核抗原nuclear antigen核抗原（nuclear antigen）nuclear antigen（核抗原）→DNA自己抗体）

遺伝・環境因子

遺伝的: HLA class II（DR/DQ）:
- 強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）（B27）
- RA（DR4）
- 原発性シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群（DR3）
環境因子:

機序	説明
分子相同性molecular mimicry分子相同性（molecular mimicry）molecular mimicry（分子相同性）	微生物エピトープが自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）と交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応） → 自己攻撃
感染による組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）	T細胞の機能的不活化functional inactivation (anergy)機能的不活化（functional inactivation (anergy)）functional inactivation (anergy)（機能的不活化）を破る → 活性化
エピトープ拡散Epitope spreadingエピトープ拡散（Epitope spreading）Epitope spreading（エピトープ拡散）	組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）が隠れたエピトープを露出 → 自己反応性T細胞autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞）が侵入

microRNA:
- miRNA機構への自己抗体（anti-GWB — Sjögren’s、SLE、RA）
- miRNA過活動hyperactivity過活動（hyperactivity）hyperactivity（過活動）

生物学的製剤

Anti-TNF-α: 病的B細胞活性を抑制（日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染リスク）。
Anti-BAFF: B細胞増殖を遮断。
ベリムマブbelimumabベリムマブ（belimumab）belimumab（ベリムマブ）（50年ぶりの新規ループス薬）— 寛解↑、重度感染/アナフィラキシーリスク。