周産期仮死と低酸素虚血性脳症

🧠 周産期仮死perinatal asphyxia 周産期仮死（perinatal asphyxia）perinatal asphyxia（周産期仮死） は胎盤または肺でのガス交換・血流障害により低酸素、高CO₂血症、代謝性アシドーシス、多臓器障害を生じる過程である。低酸素虚血性脳症hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE 低酸素虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE（低酸素虚血性脳症） はその神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 表現で、適格な正期産児 full term 正期産児（full term） full term（正期産児） の治療的低体温療法 therapeutic hypothermia 治療的低体温療法（therapeutic hypothermia） therapeutic hypothermia（治療的低体温療法） は出生6時間以内に開始する。

病態

flowchart TD
    A["胎盤・臍帯・分娩・出生後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gas exchange impairment'>ガス交換障害</span>"] --> B["低酸素血症＋高CO₂血症"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic metabolism'>嫌気性代謝</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactic acidosis'>乳酸アシドーシス</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary energy failure'>一次性エネルギー不全</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP depletion'>ATP枯渇</span>・細胞浮腫"]
    D --> E["潜伏期：およそ数時間"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary energy failure'>二次性エネルギー不全</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excitotoxicity'>興奮毒性</span>・炎症・痙攣"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxic-ischemic encephalopathy'>HIE</span>と多臓器障害"]

治療的therapeutic 治療的（therapeutic）therapeutic（治療的） 低体温は潜伏期の治療窓を利用し、二次性障害を減らす。

原因

認識と評価

• 出生直後の無呼吸・弱い呼吸、徐脈、低緊張、反応不良には新生児蘇生 newborn life support 新生児蘇生（newborn life support） newborn life support（新生児蘇生） を直ちに行う。
• ApgarスコアApgar score Apgarスコア（Apgar score）Apgar score（Apgarスコア） 低値だけでは仮死やHIEHIE（hypoxic-ischemic encephalopathy）を診断できない。経時Apgar、臍帯／出生後血液ガス、蘇生の強度・持続、神経所見neurological findings神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見）、多臓器障害を統合する。
• 臍帯動脈血umbilical artery blood 臍帯動脈血（umbilical artery blood）umbilical artery blood（臍帯動脈血） pH・base deficit・乳酸値lactate level 乳酸値（lactate level）lactate level（乳酸値） は5分Apgarスコア Apgar score Apgarスコア（Apgar score） Apgar score（Apgarスコア） 低値やHIE stage 2-3への進展と関連するが、単独の固定閾値だけで仮死の有無を確定するものではなく、在胎週数で補正した基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） の方が精度が高いと報告されている。¹
• 💡 近年は「周産期仮死perinatal asphyxia周産期仮死（perinatal asphyxia）perinatal asphyxia（周産期仮死）」が指す範囲が狭められている。低酸素虚血のみで説明できる新生児脳症は一部にとどまり、先天奇形congenital defects先天奇形（congenital defects）congenital defects（先天奇形）・代謝異常・胎盤異常などの器質的 organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)） organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 原因が占める割合が増えているとされ、「新生児脳症（NE）」を包括的な初期診断名とし、原因検索が完了した時点で低酸素虚血性脳症 hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE 低酸素虚血性脳症（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE） hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE（低酸素虚血性脳症） （HIE）か他の原因によるNEかを区別する用語運用が提案されている。「周産期仮死perinatal asphyxia周産期仮死（perinatal asphyxia）perinatal asphyxia（周産期仮死）」という用語自体は現在も臨床で使われる。²
• HIEでは意識、姿勢、筋緊張、原始反射primitive reflex原始反射（primitive reflex）primitive reflex（原始反射）、自律神経機能、痙攣から重症度を反復評価する。1976年のSarnat分類 Sarnat staging Sarnat分類（Sarnat staging） Sarnat staging（Sarnat分類） は、正常脳波 electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波）・過覚醒hyperarousal 過覚醒（hyperarousal）hyperarousal（過覚醒） のStage 1、傾眠・痙攣を伴いうるStage 2、昏迷stupor昏迷（stupor）stupor（昏迷）・脳波平坦化EEG flattening 脳波平坦化（EEG flattening）EEG flattening（脳波平坦化） を伴うStage 3に分け、Stage 3に達した例やStage 2が5日を超えた例は予後不良だった。その修正版が現在も低体温療法 therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia） therapeutic hypothermia（低体温療法） の対象児選定に広く用いられている。³
• 持続脳波continuous electroencephalography 持続脳波（continuous electroencephalography）continuous electroencephalography（持続脳波） または振幅統合脳波 amplitude-integrated EEG (aEEG) 振幅統合脳波（amplitude-integrated EEG (aEEG)） amplitude-integrated EEG (aEEG)（振幅統合脳波） （aEEG）で非痙攣性発作 nonconvulsive seizure 非痙攣性発作（nonconvulsive seizure） nonconvulsive seizure（非痙攣性発作） を検出し、MRIMRI（magnetic resonance imaging）は障害パターンと予後評価に用いる。低体温療法therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia）therapeutic hypothermia（低体温療法） を受けた70例の検討では、aEEG背景異常の予後不良に対する陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） が生後6時間0.5から60時間0.92まで時間とともに上昇した⁴。MRIスコアリング（Barkovich・Weekeスコアなど）は低体温療法 therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia） therapeutic hypothermia（低体温療法） を受けた162例の後方視的検討 retrospective study 後方視的検討（retrospective study） retrospective study（後方視的検討） で2歳時点の複合転帰（死亡または重度障害）を予測することが確認されている⁵。
• 腎・肝・心筋・凝固・血糖・電解質障害を系統的に調べる。

治療

出生直後

• 体温を保ち、気道・換気を優先する。正期産term birth (full term)正期産（term birth (full term)）term birth (full term)（正期産）／後期早産moderate to late preterm 後期早産（moderate to late preterm）moderate to late preterm（後期早産） の換気は空気から開始し、右手のSpO₂で酸素濃度を調整する。100%酸素で開始しない。
• 血糖、灌流、血液ガスを監視し、低血糖・低血圧・低酸素・高CO₂・発熱を避ける。

治療的低体温療法

集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） と規定プロトコル下で、一般に在胎36〜37週以上の中等度〜重度HIEを対象に、出生6時間以内に開始し、深部体温core body temperature 深部体温（core body temperature）core body temperature（深部体温） 33〜34℃程度を72時間維持後、緩徐に復温 rewarming 復温（rewarming） rewarming（復温） する。34〜36週児の適応はエビデンスが不十分で、専門施設のプロトコルに従う。搬送中の無制御な過冷却は避ける。

⚠️ 治療的therapeutic 治療的（therapeutic）therapeutic（治療的） 低体温の有効性は、主に高所得国の集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 環境で行われた無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） に基づく。無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 11件・1505例のコクランレビュー Cochrane review コクランレビュー（Cochrane review） Cochrane review（コクランレビュー） では、死亡または重度神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の複合転帰を有意に減らした（RR 0.75、治療必要数number needed to treat (NNT) 治療必要数（number needed to treat (NNT)）number needed to treat (NNT)（治療必要数） 7）⁶。一方、インド・スリランカ・バングラデシュの7施設・408例（在胎36週以上、中等度〜重度脳症、出生6時間以内に開始し深部体温 core body temperature 深部体温（core body temperature） core body temperature（深部体温） 33.5℃を72時間）を対象とした無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では、死亡または中等度〜重度障害の複合転帰に有意差がなく（50%対47%）、死亡単独はむしろ低体温群で多かった（42%対31%）。この結果から、集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） 体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） が十分でない低・中所得国では治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 低体温を新生児脳症の治療として提供すべきでないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） づけられている。したがって低体温療法 therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia） therapeutic hypothermia（低体温療法） の有効性は高所得国の専門的な集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 環境で得られたエビデンスであり、そのまま外挿できない医療環境があることに注意する。⁷

支持療法

• 酸素化・換気、血圧・灌流、尿量、Na⁺、血糖、体温を管理する。
• 電気的痙攣を確認し、第一選択としてフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）などをプロトコルに従って用いる。
• 腎障害では輸液を調整し、凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）、心筋障害、PPHNを治療する。
• 退院後は聴覚・視覚、運動、認知、言語、摂食を長期追跡し、早期療育early intervention 早期療育（early intervention）early intervention（早期療育） へつなげる。

まとめ

• Apgar低値だけで周産期仮死 perinatal asphyxia周産期仮死（perinatal asphyxia） perinatal asphyxia（周産期仮死）・HIEを診断しない。
• 蘇生歴、血液ガス、神経所見neurological findings神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見）、脳波electroencephalography, EEG脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波）、多臓器障害を統合する。
• 適格な中等度〜重度HIEは出生6時間以内に管理された低体温療法 therapeutic hypothermia 低体温療法（therapeutic hypothermia） therapeutic hypothermia（低体温療法） を開始する。
• 発熱、低血糖、低酸素、換気異常、痙攣を防ぎ、多臓器を支持する。