線形・非線形薬物動態

📉 要点：線形薬物動態linear pharmacokinetics線形薬物動態（linear pharmacokinetics）linear pharmacokinetics（線形薬物動態）では、用量↑ → 濃度/AUCが比例して↑ し、CL/T1/2は一定。非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態）では過程が飽和し、小さな増量で濃度/AUCが大きく上昇 して過量投与リスクoverdose risk過量投与リスク（overdose risk）overdose risk（過量投与リスク）が高まる。

線形薬物動態

• 消失または吸収が、拡散や濾過のように 非飽和性non-saturable非飽和性（non-saturable）non-saturable（非飽和性） のときに起こる。
• 関連する濃度範囲で過程が飽和に近くなければ、線形に振る舞う。
• 消失速度elimination rate消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度）は濃度に比例する。
• 典型的な一次速度曲線：
  • 濃度-時間曲線concentration-time curve時間曲線（concentration-time curve）concentration-time curve（時間曲線）は 負の指数関数negative exponential指数関数（negative exponential）negative exponential（指数関数）。
  • 対数濃度-時間プロットでは、おおむね直線になる。
• 線形薬物動態linear pharmacokinetics線形薬物動態（linear pharmacokinetics）linear pharmacokinetics（線形薬物動態）では：
  • クリアランス は濃度非依存性concentration-independent濃度非依存性（concentration-independent）concentration-independent（濃度非依存性）。
  • 半減期 は濃度非依存性concentration-independent濃度非依存性（concentration-independent）concentration-independent（濃度非依存性）。
  • AUC は全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）に到達した薬物量amount of drug (in the body)薬物量（amount of drug (in the body)）amount of drug (in the body)（薬物量）に比例する。
  • 反復/一定投与では、定常状態濃度steady-state concentration定常状態濃度（steady-state concentration）steady-state concentration（定常状態濃度）は投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度）に比例する。

非線形薬物動態

• 消失または吸収が 飽和性saturability飽和性（saturability）saturability（飽和性） になると起こる。
• 濃度が Km を超えると、比例関係が失われる。
• 消失は予想より遅くなり、最大速度maximum rate最大速度（maximum rate）maximum rate（最大速度）に近づくことがある。
• 非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態）では：
  • 関連するCLとT1/2を一定値として信頼しにくい。
  • AUCが不均衡に増えることがあり、例：2倍量 → 約4倍AUC。
  • 反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）により、予想外に高い定常状態濃度steady-state concentration定常状態濃度（steady-state concentration）steady-state concentration（定常状態濃度）になることがある。
  • 用量調節dose titration用量調節（dose titration）dose titration（用量調節）にはモニタリングが必要なことが多い。

例

• エタノール：臨床的に重要な濃度範囲で非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形）。
• フェニトイン：飽和性消失saturable elimination飽和性消失（saturable elimination）saturable elimination（飽和性消失）。安全域safety margin安全域（safety margin）safety margin（安全域）が狭い。
• ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）：高用量で非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形）。
• メトトレキサート：非線形吸収non-linear absorption非線形吸収（non-linear absorption）non-linear absorption（非線形吸収）のため、投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）の調整が必要なことがある。

臨床的意義

覚え方

• 線形 = 予測しやすい
• 非線形non-linear非線形（non-linear）non-linear（非線形） = 飽和 + 危険
• フェニトイン：小さな用量変更で血中濃度が大きく変わりうる