肺癌の病理と分子生物学

🧠 全体像：肺癌診療では小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）と非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）という臨床的大別を用いるが、WHO分類では上皮性腫瘍と神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）を組織学的に分類する。進行非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）では包括的分子プロファイリングとPD-L1評価が、標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）・免疫療法の選択に直結する。

発癌要因

• 喫煙：累積曝露cumulative exposure累積曝露（cumulative exposure）cumulative exposure（累積曝露）を箱・年pack-year箱・年（pack-year）pack-year（箱・年）（pack-year：1日箱数×年数）で表す
• 受動喫煙passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking）passive/secondhand smoking（受動喫煙）、大気汚染air pollution大気汚染（air pollution）air pollution（大気汚染）
• ラドンradonラドン（radon）radon（ラドン）、アスベストasbestosアスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト）、ニッケルnickelニッケル（nickel）nickel（ニッケル）、クロムなど職業・環境発癌物質
• 遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）、既往放射線、慢性肺疾患chronic lung disease慢性肺疾患（chronic lung disease）chronic lung disease（慢性肺疾患）

これらはDNA損傷を蓄積させ、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の不活化、癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子）の活性化、アポトーシス回避Evading apoptosisアポトーシス回避（Evading apoptosis）Evading apoptosis（アポトーシス回避）を介して腫瘍細胞のクローン増殖をもたらす。アスベストasbestosアスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト）は肺癌リスクを増やすほか悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）の主要因だが、中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）は肺上皮癌とは別腫瘍である。

病理学的分類

肺・胸郭には上皮性腫瘍、軟部肉腫、中皮mesothelium中皮（mesothelium）mesothelium（中皮）性腫瘍、他臓器からの転移が生じる。原発性肺癌の中心は上皮性腫瘍である。

したがって、大細胞神経内分泌癌large cell neuroendocrine carcinoma大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）large cell neuroendocrine carcinoma（大細胞神経内分泌癌）は臨床上しばしば非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）側で扱われるが、WHO分類では小細胞癌とともに高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）肺神経内分泌癌に位置づけられるため、単純な二分では捉えきれない。小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）対非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）は治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）に有用な臨床的大別であり、WHOの組織分類とは目的が異なる。¹²

腺癌

最も多い組織型で、非喫煙者、女性、若年者でもみられ、末梢発生が多い。腺管形成・粘液産生を示し、IHCではTTF-1、ナプシンANapsin AナプシンA（Napsin A）Napsin A（ナプシンA）（Napsin A）などが診断を補助する。

扁平上皮癌

喫煙との関連が強く、中心部気管支に発生し局所浸潤しやすい。角化・細胞間橋intracellular bridge細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋）を示し、p40、p63、CK5/6などが診断を補助する。

大細胞癌・大細胞神経内分泌癌

大細胞癌large cell carcinoma大細胞癌（large cell carcinoma）large cell carcinoma（大細胞癌）は、主として切除標本resection specimen切除標本（resection specimen）resection specimen（切除標本）で、腺・扁平上皮・神経内分泌への明確な形態学的・免疫組織化学immunohistochemistry (IHC)免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学）的分化を示さない未分化癌anaplastic thyroid carcinoma, ATC未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）anaplastic thyroid carcinoma, ATC（未分化癌）として診断する。小生検・細胞診で安易に大細胞癌large cell carcinoma大細胞癌（large cell carcinoma）large cell carcinoma（大細胞癌）としない。大細胞神経内分泌癌large cell neuroendocrine carcinoma大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）large cell neuroendocrine carcinoma（大細胞神経内分泌癌）は高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）神経内分泌癌で、SCLCとは別の組織型である。³

SCLCの臨床病理

• 高い増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）、壊死、核の圧排像nuclear molding圧排像（nuclear molding）nuclear molding（圧排像）を示す。診断は形態を基本とし、神経内分泌マーカーneuroendocrine marker神経内分泌マーカー（neuroendocrine marker）neuroendocrine marker（神経内分泌マーカー）を含むIHCは鑑別を補助する²
• 診断時に微小転移または進行病変progressive disease, PD進行病変（progressive disease, PD）progressive disease, PD（進行病変）を伴うことが多く、原則として全身治療を軸に考える⁴
• 化学療法・免疫療法への初期感受性が高く、限局型limited (limited-stage / limited cutaneous)限局型（limited (limited-stage / limited cutaneous)）limited (limited-stage / limited cutaneous)（限局型）では胸部放射線療法を組み合わせる
• 手術は絶対に行わないわけではない。厳密に縦隔病期診断mediastinal staging縦隔病期診断（mediastinal staging）mediastinal staging（縦隔病期診断）したごく早期T1〜2N0の選択例では、肺葉切除lobectomy肺葉切除（lobectomy）lobectomy（肺葉切除）＋系統的リンパ節郭清systematic lymphadenectomy系統的リンパ節郭清（systematic lymphadenectomy）systematic lymphadenectomy（系統的リンパ節郭清）後に補助化学療法を検討する。⁵

NSCLCの臨床病理

早期では外科切除または定位放射線治療stereotactic radiotherapy, SRT定位放射線治療（stereotactic radiotherapy, SRT）stereotactic radiotherapy, SRT（定位放射線治療）が根治選択肢となる。局所進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）は切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）を集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）に評価し、化学放射線、周術期薬perioperative medication周術期薬（perioperative medication）perioperative medication（周術期薬）物療法、手術を組み合わせる。進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）は分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）、細胞障害cell injury細胞障害（cell injury）cell injury（細胞障害）性抗癌薬をバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）と全身状態から選択する。

病期だけで「IIIAまでは全例手術、IIIB以降は非手術」と線引きできない。とくにIII期の切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）はT・N因子N categoryN因子（N category）N category（N因子）、完全切除の見込み、心肺予備能reserve capacity予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能）を多職種カンファレンスで評価する。

検体から診断まで

flowchart TD
  A["生検・細胞診検体"] --> B["形態学的診断"]
  B --> C["最小限のIHCで腺癌・扁平上皮癌・神経内分泌癌を分類"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor burden'>腫瘍量</span>・核酸品質を確認"]
  D --> E["包括的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='next-generation sequencing (NGS)'>次世代シーケンシング</span>"]
  D --> F["PD-L1免疫染色"]
  E --> G["標的可能ドライバー異常を同定"]
  F --> H["免疫療法適応の一要素"]
  G --> I["病期・全身状態と統合して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>"]
  H --> I

小さな生検では、診断IHCを必要最小限にし、分子検査用組織を温存する。血漿循環腫瘍DNAは、生検不能時、組織不足時、再発・進行時の耐性評価や迅速な分子評価を補助するが、陰性でも腫瘍由来DNAがないとは断定できず、可能なら組織検査で補完する。⁶

分子病理

主要な治療標的

進行非扁平上皮NSCLCを中心に、次の異常を包括的に評価する。

• EGFR活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）
• ALK、ROS1、RET、NTRK1/2/3、NRG1融合
• BRAF V600E
• KRAS G12C
• METエクソン14スキッピング
• ERBB2（HER2）変異
• そのほか臨床的に標的可能な異常

次世代シーケンシングnext-generation sequencing (NGS)次世代シーケンシング（next-generation sequencing (NGS)）next-generation sequencing (NGS)（次世代シーケンシング）は複数遺伝子を同時評価でき、融合検出にはRNAベース検査が有用なことがある。各異常の頻度は人種、喫煙歴、検査法、年代で異なるため、集団頻度から個々の患者の検査を省略しない。⁷

PD-L1

PD-L1は遺伝子変異ではなく、妥当性validity妥当性（validity）validity（妥当性）を確認したIHCで腫瘍細胞等の蛋白発現を評価するバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）である。腫瘍割合スコアなどを用いるが、発現は不均一・時間変動しうる。ドライバー遺伝子driver geneドライバー遺伝子（driver gene）driver gene（ドライバー遺伝子）異常と独立に評価し、治療歴・病期と統合する。⁸

進行扁平上皮癌でも、非喫煙、若年、混合組織などの臨床背景と地域指針に応じて包括的分子検査を行う。PD-L1検査だけで治療標的探索を終えない。

まとめ

• 肺癌はSCLCとNSCLCに大別するが、正確な組織型と病期が治療を決める。
• SCLCは原則全身疾患systemic disease全身疾患（systemic disease）systemic disease（全身疾患）として治療するが、厳選した極早期N0例では手術がありうる。
• 進行NSCLCでは組織を温存し、NGSによる包括的遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）とPD-L1 IHCを行う。
• PD-L1を遺伝子変異と混同せず、扁平上皮癌でも臨床背景に応じ分子検査を省略しない。