チキサゲビマブ

🧠 全体像：チキサゲビマブは、シルガビマブと必ず2剤1組（EVUSHELD）で使われる長時間作用型中和抗体long-acting neutralizing antibody 長時間作用型中和抗体（long-acting neutralizing antibody）long-acting neutralizing antibody（長時間作用型中和抗体） の片翼である。単独の「保存エピトープ狙い」で最終的に無効化されたソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）とは異なり、EVUSHELDはRBD上の非重複な2つのエピトープを、性質の異なる2剤で同時にふさぐことで単一変異 single mutation 単一変異（single mutation） single mutation（単一変異） によるエスケープを防ぐ設計を採った。また他の中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） （治療薬）と違い、曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP) 曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防） （PrEP）という独自の適応を持つ——ワクチンに十分応答できない中等度〜重度免疫不全 severe immunosuppression 重度免疫不全（severe immunosuppression） severe immunosuppression（重度免疫不全） 者のための薬である。半減期延長half-life extension 半減期延長（half-life extension）half-life extension（半減期延長） （YTE改変）により単回投与で半年程度の防御を狙ったが、Omicron以降の変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） には次第に通用しなくなり、最終的に米国のEUA（EUA 104）は2024年12月13日に取り消された。

薬効群の中での位置づけ

💡 「2剤併用」という設計自体が、単剤の限界への回答だった。 チキサゲビマブ単独ではスパイク蛋白 spike protein スパイク蛋白（spike protein） spike protein（スパイク蛋白） のF486S変異で感受性が800倍超低下し、シルガビマブ単独でもK444系統の変異で200倍超低下したが、2剤併用条件ではエスケープ変異株 escape variant エスケープ変異株（escape variant） escape variant（エスケープ変異株） が選択されなかった¹。それでも最終的にOmicron以降の変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） はこの防御を上回り、同じ運命をたどった。

機序

flowchart TD
    A["チキサゲビマブ・シルガビマブが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='spike protein'>スパイク蛋白</span>RBD上の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-overlapping epitope'>非重複エピトープ</span>に同時結合"] --> B["ACE2への結合を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    B --> C["ウイルスの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell entry'>細胞侵入</span>を防ぐ（中和）"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc領域</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amino acid substitution'>アミノ酸置換</span>（YTE改変）"] --> E["FcRnを介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='half-life extension'>半減期延長</span><br>（チキサゲビマブ 約88日）"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector function'>エフェクター機能</span>（ADCC等）を低下させ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent enhancement, ADE'>抗体依存性感染増強</span>（ADE）のリスクを最小化"]
    A --> G["単一抗体への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>が生じても<br>もう一方の抗体が中和を維持する設計"]

チキサゲビマブは、SARS-CoV-2スパイク蛋白 spike protein スパイク蛋白（spike protein） spike protein（スパイク蛋白） RBD上のエピトープに結合してACE2への結合を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に阻害するヒトIgG1κモノクローナル抗体で、解離定数dissociation constant 解離定数（dissociation constant）dissociation constant（解離定数） K_D 2.76 pM・ACE2結合阻害IC50 0.32 nM（48 ng/mL）と、相方のシルガビマブ（K_D 13.0 pM・IC50 0.53 nM）より高い結合親和性 binding affinity 結合親和性（binding affinity） binding affinity（結合親和性） を示す¹。ヒト由来anthropo- ヒト由来（anthropo-）anthropo-（ヒト由来） の遺伝子改変マウスから作製された完全ヒト抗体 fully human antibody 完全ヒト抗体（fully human antibody） fully human antibody（完全ヒト抗体） で、Fc領域Fc region Fc領域（Fc region）Fc region（Fc領域） にYTE改変（半減期延長half-life extension半減期延長（half-life extension）half-life extension（半減期延長））とエフェクター機能 effector function エフェクター機能（effector function） effector function（エフェクター機能） を弱める置換を加え、抗体依存性感染増強antibody-dependent enhancement, ADE 抗体依存性感染増強（antibody-dependent enhancement, ADE）antibody-dependent enhancement, ADE（抗体依存性感染増強） （ADE）のリスクを最小化する設計になっている¹。

薬物動態

¹

⭐ チキサゲビマブの方がシルガビマブよりわずかに半減期が長く、クリアランスも小さい。 差はいずれも数日程度で臨床的な投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） には影響しないが、両抗体が構造的に異なる分子であることを反映している。腎機能・肝機能による調整は不要（腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されず、CYP代謝も受けない）¹。

適応

COVID-19の曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP) 曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防） （PrEP）として、以下の条件をすべて満たす12歳以上・体重40kg以上の患者に用いる¹。

• 現在SARS-CoV-2に感染しておらず、感染者との既知の最近の曝露歴がない
• かつ、以下のいずれか
  • 医学的状態・免疫抑制療法により中等度〜重度の免疫不全があり、ワクチンに十分な免疫応答を示せない可能性がある
  • 過去のワクチン接種・成分への重篤な有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） 歴により、いずれのCOVID-19ワクチンも接種が推奨されない

ワクチン接種の代替ではなく、接種が推奨される患者はワクチンを受けるべきで、接種後は少なくとも2週間あけて投与する¹。承認の根拠となったPROVENT試験（ワクチン未接種のリスク因子保有成人が対象）では、単回300mg AZD7442（当時の用量150mg＋150mg）筋注により症候性COVID-19の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） が76.7%減少した（95%信頼区間46.0〜90.0、P<0.001）²。⚠️ この結果はAlpha・Beta・Gamma・Delta流行期（Omicron出現前）のものであり、後年の変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） への有効性を保証するものではない²。

治療（既感染者への投与）や曝露後予防としては認可されていない¹。

用法・用量

初回投与は300mgチキサゲビマブ＋300mgシルガビマブを2回の連続する筋肉内注射 intramuscular injection 筋肉内注射（intramuscular injection） intramuscular injection（筋肉内注射） で投与する（承認当初はPROVENT試験の用量に基づき150mg＋150mgだったが、2022年2月にOmicron変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） への感受性低下 decreased susceptibility 感受性低下（decreased susceptibility） decreased susceptibility（感受性低下） を受けて300mg＋300mgへ倍量化された）。以前150mg＋150mgのみを受けた患者には、初回投与からの経過期間に応じた追加投与の規定があった。反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） は6か月ごとに300mg＋300mgとする¹。

規制上の経過を段階ごとに分ける

⚠️ EVUSHELDの「使えなくなった」経過は、ソトロビマブsotrovimab ソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ） と同じく複数の段階に分かれる。

💡 取消しの根拠条項はソトロビマブ sotrovimab ソトロビマブ（sotrovimab） sotrovimab（ソトロビマブ） と同じFD&C法564(g)(2)(C)（公衆衛生public health 公衆衛生（public health）public health（公衆衛生） 上の保護のために取消しが適切）である。 564(g)(2)(B)（許可要件を満たさなくなった）ではなく、変異による無効化が先に起き、在庫失効・提供中止の申請が後から続いたという順序は他の中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） 群と共通する³。同じ日にソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）・ベブテロビマブbebtelovimabベブテロビマブ（bebtelovimab）bebtelovimab（ベブテロビマブ）・REGEN-COV（カシリビマブcasirivimabカシリビマブ（casirivimab）casirivimab（カシリビマブ）／イムデビマブimdevimabイムデビマブ（imdevimab）imdevimab（イムデビマブ））のEUAも取り消された³。

禁忌・注意

• 禁忌：EVUSHELD（チキサゲビマブ・シルガビマブいずれかの成分を含む）への重篤な過敏症・アナフィラキシーの既往¹
• ⚠️ COVID-19ワクチンとの交差過敏症 cross-hypersensitivity 交差過敏症（cross-hypersensitivity） cross-hypersensitivity（交差過敏症） リスク。 EVUSHELDにはポリソルベート80 polysorbate 80 ポリソルベート80（polysorbate 80） polysorbate 80（ポリソルベート80） が含まれ、一部のCOVID-19ワクチンに含まれるポリエチレングリコール polyethylene glycol (PEG) ポリエチレングリコール（polyethylene glycol (PEG)） polyethylene glycol (PEG)（ポリエチレングリコール） （PEG）と構造的に類似するため、ワクチンへの重篤な過敏症歴がある患者はアレルギー専門医への相談を検討する¹
• ⚠️ 心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） 事象。 臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） でEVUSHELD群はプラセボ群より心筋梗塞・心不全の重篤な有害事象が多く報告されたが、該当例はいずれも心血管危険因子 cardiovascular risk factor 心血管危険因子（cardiovascular risk factor） cardiovascular risk factor（心血管危険因子） または既往を持ち、明確な時間的パターンはなく因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は確立していない。心血管リスクの高い患者では投与のリスク・ベネフィットbenefits ベネフィット（benefits）benefits（ベネフィット） を検討し、投与後1時間以上の臨床観察を行う¹
• 筋肉内注射intramuscular injection 筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射） のため、血小板減少症thrombocytopenia 血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症） や凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） のある患者には慎重に投与する¹
• 中和されない変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） への曝露では発症を防げない。 投与時点で流行している変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） の感受性を確認せずに投与すると、防御効果が得られないリスクがある¹

副作用

まとめ

• チキサゲビマブはシルガビマブと必ず2剤1組（EVUSHELD）で使われる長時間作用型中和抗体 long-acting neutralizing antibody 長時間作用型中和抗体（long-acting neutralizing antibody） long-acting neutralizing antibody（長時間作用型中和抗体） で、RBD上の非重複エピトープ non-overlapping epitope 非重複エピトープ（non-overlapping epitope） non-overlapping epitope（非重複エピトープ） を2剤で同時にふさぐことで単一変異 single mutation 単一変異（single mutation） single mutation（単一変異） によるエスケープを防ぐ設計。単独ではF486S変異で感受性が800倍超低下するが、併用条件ではエスケープ変異株 escape variant エスケープ変異株（escape variant） escape variant（エスケープ変異株） が選択されなかった¹。
• 他の中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） と異なり曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP) 曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防） （PrEP）専用で、ワクチンに十分応答できない中等度〜重度免疫不全 severe immunosuppression 重度免疫不全（severe immunosuppression） severe immunosuppression（重度免疫不全） 者が対象。治療・曝露後予防には認可されていない。
• 半減期は約87.9日とシルガビマブ（約82.9日）よりわずかに長い。YTE改変による半減期延長 half-life extension 半減期延長（half-life extension） half-life extension（半減期延長） が、6か月ごとの反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） という用法を支える¹。
• PROVENT試験では単回300mg筋注で症候性COVID-19の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） を76.7%減少させたが、この結果はOmicron出現前のものである²。
• ⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の経過は複数段階に分かれる。 2021年12月に承認、2022年2月に用量倍増、2023年1月に変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） の非感受性拡大で米国内のどの地域でも使用不可に、2024年12月13日にEUA自体が取り消された³。