抗ミトコンドリア抗体

🧠 全体像：抗ミトコンドリア抗体 antimitochondrial antibody (AMA) 抗ミトコンドリア抗体（antimitochondrial antibody (AMA)） antimitochondrial antibody (AMA)（抗ミトコンドリア抗体） （AMA）は、ミトコンドリア内膜inner mitochondrial membrane ミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane）inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜） の呼吸酵素 respiratory enzymes 呼吸酵素（respiratory enzymes） respiratory enzymes（呼吸酵素） 複合体構成蛋白に対する自己抗体であり、原発性胆汁性胆管炎primary biliary cholangitis, PBC原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎）（PBC）のきわめて特異的かつ鋭敏な血清診断 serodiagnosis 血清診断（serodiagnosis） serodiagnosis（血清診断） マーカーである¹²。成人の原因不明の慢性胆汁うっ滞（ALP上昇など）において本抗体または抗M2抗体 anti-M2 antibody 抗M2抗体（anti-M2 antibody） anti-M2 antibody（抗M2抗体） が陽性であれば、侵襲的な肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） を省略してPBCと確定診断できる¹。⭐ 診療上の最重要留意点は「抗体価antibody titer 抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価） の高さは病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） や線維化進行度を反映せず、治療モニタリングの指標には使えない」ことと、「5〜10%存在するAMA陰性PBCを見落とさないための特異的抗核抗体 antinuclear antibody, ANA抗核抗体（antinuclear antibody, ANA） antinuclear antibody, ANA（抗核抗体）・肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） への進め方」にある¹²。

何を測っているか

ミトコンドリアは真核細胞 eukaryote 真核細胞（eukaryote） eukaryote（真核細胞） のエネルギー産生 energy production エネルギー産生（energy production） energy production（エネルギー産生） を担う細胞小器官 organelles 細胞小器官（organelles） organelles（細胞小器官） であり、その内膜にはピルビン酸やアミノ酸・有機酸を代謝する複数の多酵素複合体 multienzyme complex 多酵素複合体（multienzyme complex） multienzyme complex（多酵素複合体） が存在する。

• 対応抗原とM2サブタイプ Subtypeサブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ）：抗ミトコンドリア抗体 antimitochondrial antibody (AMA) 抗ミトコンドリア抗体（antimitochondrial antibody (AMA)） antimitochondrial antibody (AMA)（抗ミトコンドリア抗体） にはM1からM9までの対応抗原が知られているが、PBCと直結し臨床検査として測定されるのはM2抗原に対する抗体（AMA-M2）である。M2抗原の本体は以下の3つの2-オキソ酸脱水素酵素複合体のE2サブユニット（ジヒドロリポアミド・アシルトランスフェラーゼ）である²。
  1. ピルビン酸脱水素酵素複合体E2サブユニットpyruvate dehydrogenase complex E2 subunit ピルビン酸脱水素酵素複合体E2サブユニット（pyruvate dehydrogenase complex E2 subunit）pyruvate dehydrogenase complex E2 subunit（ピルビン酸脱水素酵素複合体E2サブユニット） （PDC-E2）：陽性例の95%以上が認識する主たる標的エピトープ target epitope標的エピトープ（target epitope） target epitope（標的エピトープ）。
  2. 分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC) 分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)）branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)（分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体） E2サブユニット（BCOADC-E2）
  3. α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体（alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex）alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex（α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体） E2サブユニット（OGDC-E2）
• なぜ全身のミトコンドリアにある抗原に対して胆管だけが破壊されるか：PDC-E2は生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） のすべての有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） のミトコンドリアに存在する。しかしPBC患者の小型肝内胆管 intrahepatic bile duct 肝内胆管（intrahepatic bile duct） intrahepatic bile duct（肝内胆管） 上皮細胞（BEC）では、アポトーシス時にPDC-E2のリポイル化ドメインが切断を受けずにそのままアポトーシス小体 apoptotic bodies アポトーシス小体（apoptotic bodies） apoptotic bodies（アポトーシス小体） 表面に提示され（アポトープapotopeアポトープ（apotope）apotope（アポトープ））、これが粘膜免疫 mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity） mucosal immunity（粘膜免疫） 系や自己反応性T細胞 autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞）・B細胞を刺激して選択的な胆管破壊を誘導すると考えられている。

基準値と測定法

抗ミトコンドリア抗体antimitochondrial antibody (AMA) 抗ミトコンドリア抗体（antimitochondrial antibody (AMA)）antimitochondrial antibody (AMA)（抗ミトコンドリア抗体） の測定には、スクリーニングに用いられる間接蛍光抗体法 indirect immunofluorescence assay (IFA) 間接蛍光抗体法（indirect immunofluorescence assay (IFA)） indirect immunofluorescence assay (IFA)（間接蛍光抗体法） （IFA）と、組み換えM2抗原を用いる固相免疫測定法 immunoassay 免疫測定法（immunoassay） immunoassay（免疫測定法） （ELISA法・CLEIA法など）がある。

陽性（高値）の意味と陰性の解釈

flowchart TD
    A["原因不明のALP上昇・胆汁うっ滞"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antimitochondrial antibody (AMA)'>抗ミトコンドリア抗体</span>（AMA/抗M2）"}
    B -->|"陽性（IFA 1:40以上 または M2抗体陽性）"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary biliary cholangitis, PBC'>原発性胆汁性胆管炎</span>（PBC）の確定診断<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>は原則不要、超音波で胆道閉塞除外）"]
    C --> D{"AST/ALT高値・IgG高値が併存するか"}
    D -->|"あり"| E["PBC-AIH<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overlap syndrome'>オーバーラップ症候群</span>を考慮<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-smooth muscle antibody'>抗平滑筋抗体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>を検討）"]
    D -->|"なし"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ursodeoxycholic acid'>ウルソデオキシコール酸</span>（UDCA）による標準治療開始"]
    B -->|"陰性"| G{"PBC特異的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antinuclear antibody, ANA'>抗核抗体</span>の測定<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-gp210 antibody'>抗gp210抗体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-sp100 antibody'>抗sp100抗体</span>）"}
    G -->|"陽性"| H["AMA陰性PBCと診断"]
    G -->|"陰性"| I["MRCPで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary sclerosing cholangitis'>原発性硬化性胆管炎</span>（PSC）除外<br>および<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic nonsuppurative destructive cholangitis'>慢性非化膿性破壊性胆管炎</span>を確認"]

1. 陽性となる疾患

• 原発性胆汁性胆管炎primary biliary cholangitis, PBC原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎）（PBC）：患者の90〜95%が陽性を示し、特異度は98%を超える²。中年以降の女性に好発し、小型葉間胆管の肉芽腫性破壊（慢性非化膿性破壊性胆管炎chronic nonsuppurative destructive cholangitis慢性非化膿性破壊性胆管炎（chronic nonsuppurative destructive cholangitis）chronic nonsuppurative destructive cholangitis（慢性非化膿性破壊性胆管炎）: CNSDC）をきたす。
• PBC-自己免疫性肝炎オーバーラップ症候群 PBC-AIH overlap自己免疫性肝炎オーバーラップ症候群（PBC-AIH overlap） PBC-AIH overlap（自己免疫性肝炎オーバーラップ症候群）：胆汁うっ滞（ALP優位）と肝細胞障害 hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞障害） （ALT優位・高IgG血症）の両方の特徴を併せ持つ病態。AMA陽性に加え、抗平滑筋抗体anti-smooth muscle antibody抗平滑筋抗体（anti-smooth muscle antibody）anti-smooth muscle antibody（抗平滑筋抗体）や抗核抗体 antinuclear antibody, ANA 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA） antinuclear antibody, ANA（抗核抗体） が高力価陽性 high-positive titer 高力価陽性（high-positive titer） high-positive titer（高力価陽性） となる。
• 全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） （SSc、特に限局皮膚硬化型 limited cutaneous systemic sclerosis限局皮膚硬化型（limited cutaneous systemic sclerosis） limited cutaneous systemic sclerosis（限局皮膚硬化型）/CREST症候群）：強皮症患者の約5〜10%にAMA陽性がみられ、無症候性または顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） PBCの合併頻度が高い。
• Sjögren症候群Sjögren syndromeSjögren症候群（Sjögren syndrome）Sjögren syndrome（Sjögren症候群）・自己免疫性甲状腺疾患autoimmune thyroid disease自己免疫性甲状腺疾患（autoimmune thyroid disease）autoimmune thyroid disease（自己免疫性甲状腺疾患）：PBCに高頻度に併発する膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）・自己免疫疾患において陽性を示すことがある。

2. 陰性例の解釈（AMA陰性PBC）

臨床的・生化学的・組織学的に典型的なPBCでありながら、AMAおよび抗M2抗体 anti-M2 antibody 抗M2抗体（anti-M2 antibody） anti-M2 antibody（抗M2抗体） が検出されない患者が約5〜10%存在する（かつて自己免疫性胆管炎 autoimmune cholangitis 自己免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis） autoimmune cholangitis（自己免疫性胆管炎） と呼ばれた病態を含む）¹。

• AMA陰性例では、PBC特異的抗核抗体 antinuclear antibody, ANA 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA） antinuclear antibody, ANA（抗核抗体） （抗gp210抗体anti-gp210 antibody抗gp210抗体（anti-gp210 antibody）anti-gp210 antibody（抗gp210抗体）、抗sp100抗体anti-sp100 antibody抗sp100抗体（anti-sp100 antibody）anti-sp100 antibody（抗sp100抗体））を測定する¹。抗gp210抗体anti-gp210 antibody 抗gp210抗体（anti-gp210 antibody）anti-gp210 antibody（抗gp210抗体） は核膜孔複合体 nuclear pore complex (NPC) 核膜孔複合体（nuclear pore complex (NPC)） nuclear pore complex (NPC)（核膜孔複合体） 蛋白に対する抗体で、PBC特異度が高く、進行性肝不全の予後不良因子としても知られる。
• 特異抗体が陰性の場合は、MRCP（磁気共鳴胆管膵管造影）で原発性硬化性胆管炎primary sclerosing cholangitis原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis）primary sclerosing cholangitis（原発性硬化性胆管炎）（PSC）や大胆管閉塞 bile-duct obstruction 胆管閉塞（bile-duct obstruction） bile-duct obstruction（胆管閉塞） を除外したうえで、肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）を行いCNSDCや小葉間胆管消失 ductopenia 小葉間胆管消失（ductopenia） ductopenia（小葉間胆管消失） を確認して確定診断する¹。

3. 肝機能正常（ALP正常）のAMA陽性者

無症候の検診などで偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） AMA陽性が発見されることがある。

• 大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） 前向き研究により、肝機能（ALP・ビリルビン）が完全に正常であっても、AMA陽性者の約16%/年が生化学的・臨床的なPBCを発症（顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 化）することが判明している³。
• 直ちに治療を開始する必要はないが、無症状であっても年1回程度のALP・γ-GTPの定期測定による長期フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） が推奨される³。

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ 抗体価antibody titer 抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価） を治療効果判定や病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） モニタリングに使わない。 ウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acid ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸） （UDCA）などの治療が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） してALPやビリルビンが正常化し、肝線維化liver fibrosis 肝線維化（liver fibrosis）liver fibrosis（肝線維化） の進行が停止して予後が健常人と同等になっても、AMAや抗M2抗体 anti-M2 antibody 抗M2抗体（anti-M2 antibody） anti-M2 antibody（抗M2抗体） 価は高値のまま持続することが多く、陰性化することは稀である。抗体価antibody titer 抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価） が下がらないことを理由に薬効不十分と判断してはならない。
• ⚠️ IFA法での非特異的交差反応 cross-reactivity交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応）。 IFA法では他の自己抗体（抗平滑筋抗体anti-smooth muscle antibody 抗平滑筋抗体（anti-smooth muscle antibody）anti-smooth muscle antibody（抗平滑筋抗体） や抗核抗体 antinuclear antibody, ANA抗核抗体（antinuclear antibody, ANA） antinuclear antibody, ANA（抗核抗体）、抗胃壁細胞抗体anti-parietal cell antibody抗胃壁細胞抗体（anti-parietal cell antibody）anti-parietal cell antibody（抗胃壁細胞抗体））が共存する場合、細胞質蛍光の判定が困難になることがある。疑わしい場合は組み換えM2抗原を用いた固相測定法（ELISA/CLEIA）で確認する。
• ⚠️ 急性の肝細胞障害 hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞障害） での一過性弱陽性。 重症の急性肝炎 Acute Hepatitis急性肝炎（Acute Hepatitis） Acute Hepatitis（急性肝炎）、薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）、急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） などで、広範な肝細胞壊死 hepatocellular necrosis 肝細胞壊死（hepatocellular necrosis） hepatocellular necrosis（肝細胞壊死） に伴い一過性に低力価 low-potency 低力価（low-potency） low-potency（低力価） のAMAが検出されることがある。数か月後の再検で消失することが多い。

経時変化とモニタリング

• モニタリングの指標：PBCの病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） や治療反応性の評価には、AMA抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） ではなく生化学的指標（ALP、γ-GTP、総ビリルビンtotal bilirubin総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン）、AST/ALT、アルブミン）および血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）・肝硬度liver stiffness 肝硬度（liver stiffness）liver stiffness（肝硬度） （エラストグラフィelastographyエラストグラフィ（elastography）elastography（エラストグラフィ））を用いる。
• 治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）：UDCA投与開始後1年時点でのALP低下（正常上限upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限） の1.67倍未満、あるいはParis基準・Toronto基準などのレスポンス基準 response criteria レスポンス基準（response criteria） response criteria（レスポンス基準） 達成）が予後改善の指標となる。

まとめ

• 抗ミトコンドリア抗体antimitochondrial antibody (AMA) 抗ミトコンドリア抗体（antimitochondrial antibody (AMA)）antimitochondrial antibody (AMA)（抗ミトコンドリア抗体） （AMA、特にM2サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に対する抗体）は原発性胆汁性胆管炎 primary biliary cholangitis, PBC 原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC） primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎） （PBC）にきわめて特異的かつ鋭敏な自己抗体である。
• 成人の原因不明の慢性胆汁うっ滞において、AMA陽性であれば肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） なしにPBCと確定診断できる。
• 5〜10%のAMA陰性例では抗gp210抗体anti-gp210 antibody抗gp210抗体（anti-gp210 antibody）anti-gp210 antibody（抗gp210抗体）・抗sp100抗体anti-sp100 antibody 抗sp100抗体（anti-sp100 antibody）anti-sp100 antibody（抗sp100抗体） や肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） が診断に必須となる。
• 抗体価antibody titer 抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価） の変動は治療反応性や病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） と相関しないため、治療モニタリングにはALPやビリルビンなどの生化学指標を用いる。