Clostridium novyi

🧠 全体像：C. novyiはウェルシュ菌Clostridium perfringensウェルシュ菌（Clostridium perfringens）Clostridium perfringens（ウェルシュ菌）と同じ「ガス壊疽gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽） グループ」のクロストリジウムだが、局所の筋壊死よりも毒血症toxemia 毒血症（toxemia）toxemia（毒血症） （産生した毒素が全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） に入り多臓器を障害する状態）を起こしやすい点で区別される。2000年にスコットランドで起きた薬物注射者の集団発生以降、汚染された薬物を血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） へ注射することによる軟部組織感染の起因菌として再注目されている¹。⚠️ アルファ毒素alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素） の作用はC. perfringensのレシチナーゼ lecithinase レシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ） とはまったく別物なので、名前につられて同一視しない。

微生物学的な特徴

芽胞形成sporulation 芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成） グラム陽性桿菌 gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus） gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） に共通する性質（グラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）・芽胞形成sporulation芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成））を持つ。周毛性鞭毛peritrichous flagella 周毛性鞭毛（peritrichous flagella）peritrichous flagella（周毛性鞭毛） による運動性があり、産生する毒素の違いで型分けされる——A型とB型がバクテリオファージ bacteriophage バクテリオファージ（bacteriophage） bacteriophage（バクテリオファージ） にコードされた致死性 lethality 致死性（lethality） lethality（致死性） のアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） を産生し、C型はガンマ毒素のみを産生していかなる疾患とも結び付いていない²。⚠️ C型は「毒素をまったく作らない」のではなく、致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） のアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） を欠くという意味である。ヒトの軟部組織感染（ガス壊疽gas gangreneガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽））を起こすのは主にA型で、B型もある程度これを起こす一方、B型はヒツジを中心とする反芻 rumination 反芻（rumination） rumination（反芻） 獣の感染性壊死性肝炎（黒色病）の起因菌でもある²。後述の2000年の集団発生でヒトから分離されたのもA型である¹。

⚠️ 「A・B・Cの3型」で閉じて覚えない。 獣医領域ではClostridium haemolyticumがC. novyi D型として扱われ、牛の細菌性ヘモグロビン尿症（急性の肝壊死 hepatic necrosis 肝壊死（hepatic necrosis） hepatic necrosis（肝壊死） と血管内溶血 intravascular hemolysis血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血））の起因菌になる³。C. haemolyticumが産生する唯一知られた病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） はベータ毒素 beta toxin ベータ毒素（beta toxin） beta toxin（ベータ毒素） で、C. novyi B型のものと血清学的に同一である²。

病原性の仕組み

中心となるのはアルファ毒素alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素） （TcnA）で、これは大型クロストリジウム性 clostridial クロストリジウム性（clostridial） clostridial（クロストリジウム性） グルコシル化毒素の一員である。標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） に入ると低分子量 low molecular weight 低分子量（low molecular weight） low molecular weight（低分子量） GTPアーゼの保存されたトレオニン threonine トレオニン（threonine） threonine（トレオニン） 残基をN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） 化して不活化し、GTPアーゼ依存性のシグナル伝達とアクチン細胞骨格 actin cytoskeleton アクチン細胞骨格（actin cytoskeleton） actin cytoskeleton（アクチン細胞骨格） が崩れて細胞は丸まり死に至る⁴。

⚠️ 名前が同じ「アルファ毒素alpha toxinアルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素）」でも、C. perfringensのそれとは作用がまったく違う。 C. perfringensのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） は膜リン脂質 membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid） membrane phospholipid（膜リン脂質） を切るレシチナーゼ lecithinase レシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ） だが、C. novyiのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） は酵素としてはGTPアーゼを糖鎖修飾 glycan modification 糖鎖修飾（glycan modification） glycan modification（糖鎖修飾） する毒素で、C. difficileのTcdA・TcdBと同じ大型クロストリジウム毒素ファミリーに属する（TcdA・TcdBがモノ-O-グルコシル化であるのに対し、TcnAはN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） 化という違いがある）⁴。「ガス壊疽gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽） グループだからレシチナーゼ lecithinaseレシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ）」と流し読みしない。

💡 ホスホリパーゼphospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ） はアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） とは別の酵素として数える。 本菌のホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） はガンマ毒素とベータ毒素beta toxinベータ毒素（beta toxin）beta toxin（ベータ毒素）で、両者は血清学的に区別される。ガンマ毒素は非致死性 lethality 致死性（lethality） lethality（致死性） のホスホリパーゼ phospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ）、ベータ毒素beta toxin ベータ毒素（beta toxin）beta toxin（ベータ毒素） は肝細胞と赤血球を溶かし毛細血管内皮 capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium） capillary endothelium（毛細血管内皮） を障害する——「溶血性・壊死性」と呼ばれる作用の実体はこちらである²。局所の壊死にとどまらず毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）——毒素が血流に乗って全身に播種し、多臓器障害・ショックを引き起こす病態——を起こしやすい点が臨床的に重要である。

感染経路と疫学

• 土壌・環境中に芽胞として広く分布する
• 汚染された薬物を血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） （皮下・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内））へ注射することが、薬物使用者における重要な感染経路として知られる
• ⭐ 2000年4〜8月のスコットランドの集団発生が代表例である。注射部位の高度の炎症を呈した薬物使用者60例（確実例Definite 確実例（Definite）Definite（確実例） 23・可能性例probable 可能性例（probable）probable（可能性例） 37）が把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握） され、確実例Definite 確実例（Definite）Definite（確実例） の致死率は87%（20/23）に達した。確実例Definite 確実例（Definite）Definite（確実例） には壊死性筋膜炎 necrotizing fasciitis 壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis） necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎） 15例、注射部位の浮腫22例、胸水13例がみられ、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） の中央値は60×10⁹/Lだった。最も多く分離された病原体がC. novyi A型（13例）で、クエン酸で酸性化したヘロインheroinヘロイン（heroin）heroin（ヘロイン）を軟部組織へ注射したことによる感染と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） された¹
• 外傷創traumatic wound 外傷創（traumatic wound）traumatic wound（外傷創） からの侵入もありうる（他のガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） 関連クロストリジウム属と共通）

起こす疾患

• 軟部組織感染・壊死性軟部組織感染症necrotizing soft tissue infection壊死性軟部組織感染症（necrotizing soft tissue infection）necrotizing soft tissue infection（壊死性軟部組織感染症）：他のガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） 関連クロストリジウム属と同様、外傷や薬物注射部位から筋壊死を起こしうる
• 毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）：局所の壊死にとどまらず、産生毒素の血中拡散により急速な全身状態悪化・ショックに至ることがある——致死率が高い

診断・治療

診断・治療の原則は他のガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） 関連クロストリジウム属（C. perfringens）と共通する。IDSAの皮膚軟部組織感染症ガイドラインは、クロストリジウム性clostridial クロストリジウム性（clostridial）clostridial（クロストリジウム性） ガス壊疽 gas gangreneガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽）・筋壊死について次を推奨している⁵。

💡 確定治療がペニシリン単剤でないのは、実験的ガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） でテトラサイクリン・クリンダマイシン・クロラムフェニコールchloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） のほうがペニシリンより有効だったためである。 ガイドラインはそのうえで「C. perfringensの5%がクリンダマイシン耐性である」ことを理由に、単剤ではなくペニシリンとクリンダマイシンの併用を推奨している⁵。また高気圧酸素療法 hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)） hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） については、動物モデルanimal models 動物モデル（animal models）animal models（動物モデル） で単独の効果は乏しい一方、抗菌薬単独、とくに細菌の蛋白合成を阻害する薬の効果が大きかったと記されている⁵。⚠️ 外科的デブリードマンsurgical debridement 外科的デブリードマン（surgical debridement）surgical debridement（外科的デブリードマン） が治療の本体であることは変わらない——CTやMRIのような補助的手技のために処置を遅らせない。

⚠️ 偏性嫌気性菌obligate anaerobes 偏性嫌気性菌（obligate anaerobes）obligate anaerobes（偏性嫌気性菌） はアミノグリコシド系に自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） を持つ（薬剤の取り込みが酸素依存 oxygen-dependent 酸素依存（oxygen-dependent） oxygen-dependent（酸素依存） 性の能動輸送に依存するため）ので、経験的治療empiric therapy 経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療） の選択肢には入らない。EUCASTの想定耐性表現型 presumed resistance phenotype 想定耐性表現型（presumed resistance phenotype） presumed resistance phenotype（想定耐性表現型） でも、嫌気性菌はアズトレオナム aztreonamアズトレオナム（aztreonam） aztreonam（アズトレオナム）・アミノグリコシド系・ポリミキシンBpolymyxin BポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB）/コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）・ナリジクス酸nalidixic acid ナリジクス酸（nalidixic acid）nalidixic acid（ナリジクス酸） に通常耐性と示されている——これは菌種ごとの個別規則ではなく、嫌気性菌全体に掛かる区分である⁶。

まとめ

• C. novyiはグラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe 偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性） の芽胞形成菌 spore-forming 芽胞形成菌（spore-forming） spore-forming（芽胞形成菌） で、主要な病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） はアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） （TcnA）である。致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） のアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） を産生するのはA型とB型で、C型はガンマ毒素のみを産生し疾患と結び付いていない。ヒトのガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） は主にA型が起こす。
• 溶血・壊死を担うのはアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） ではなく、血清学的に区別される2種のホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） ——非致死性 lethality 致死性（lethality） lethality（致死性） のガンマ毒素と、肝細胞・赤血球を溶かし毛細血管内皮 capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium） capillary endothelium（毛細血管内皮） を障害するベータ毒素 beta toxin ベータ毒素（beta toxin） beta toxin（ベータ毒素） である。
• ⚠️ アルファ毒素alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素） は大型クロストリジウム性 clostridial クロストリジウム性（clostridial） clostridial（クロストリジウム性） グルコシル化毒素で、低分子量low molecular weight 低分子量（low molecular weight）low molecular weight（低分子量） GTPアーゼをN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） 化して不活化する——C. perfringensのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） （レシチナーゼlecithinaseレシチナーゼ（lecithinase）lecithinase（レシチナーゼ））とは機序がまったく異なり、むしろC. difficileのTcdA・TcdBと同じファミリーに属する。
• C. perfringensと同じガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） グループだが、局所の筋壊死より毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）（全身への毒素拡散）を起こしやすい点が特徴。
• 汚染された薬物を血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） へ注射することによる軟部組織感染が近年注目される感染経路で、2000年のスコットランドの集団発生では確実例 Definite 確実例（Definite） Definite（確実例） の致死率が87%に達した。
• 治療は緊急の外科的デブリードマン surgical debridement 外科的デブリードマン（surgical debridement） surgical debridement（外科的デブリードマン） が本体で、確定後の抗菌薬はペニシリン＋クリンダマイシン（IDSA、strong/low）。高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） は推奨されない。偏性嫌気性菌obligate anaerobes 偏性嫌気性菌（obligate anaerobes）obligate anaerobes（偏性嫌気性菌） としてアミノグリコシド系は自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） のため無効。