破傷風菌

🧠 破傷風は「ブレーキが壊れた筋肉」の病気として読む。 正常な筋運動は興奮性シグナルと抑制性シグナル（GABA＝ガンマアミノ酪酸, gamma-aminobutyric acid・グリシン）のバランスで成り立っているが、破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） は運動神経 motor neuron 運動神経（motor neuron） motor neuron（運動神経） を逆行性に上って脊髄に達し、そこで抑制性ニューロンinhibitory neuron 抑制性ニューロン（inhibitory neuron）inhibitory neuron（抑制性ニューロン） （Renshaw細胞など）からのGABAGABA（gamma-aminobutyric acid）・グリシン放出だけを止める。興奮性シグナルはそのまま流れ続けるため、筋肉は「ブレーキなきアクセル」の状態になり、持続的な痙攣性収縮 spastic contraction 痙攣性収縮（spastic contraction） spastic contraction（痙攣性収縮） （痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺））に陥る——Clostridium属に共通の性質（グラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）・芽胞形成菌spore-forming芽胞形成菌（spore-forming）spore-forming（芽胞形成菌））を土台に、この毒素の作用点 target 作用点（target） target（作用点） だけを覚えれば破傷風の全臨床像が導ける。

形態・生化学的性状

Clostridium tetaniはガス壊疽菌Clostridium perfringens ガス壊疽菌（Clostridium perfringens）Clostridium perfringens（ガス壊疽菌） と同じClostridium属に属し、グラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）・芽胞形成sporulation 芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成） という基本性状を共有する。

病原性因子

• 宿主・感染源：土壌、錆びた釘などの金属
• 伝播経路：釘などによる刺創stab wound 刺創（stab wound）stab wound（刺創） （穿通創penetration wound穿通創（penetration wound）penetration wound（穿通創））、あるいはヒト咬傷

発症までの機序

1. 異物による刺創 stab wound 刺創（stab wound） stab wound（刺創） に伴い、C. tetaniの芽胞が創傷内に混入する
2. 芽胞が組織内（嫌気環境anaerobic environments嫌気環境（anaerobic environments）anaerobic environments（嫌気環境））に埋没し発芽する
3. 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） （tetanospasmin、AB型神経毒素AB-type neurotoxinAB型神経毒素（AB-type neurotoxin）AB-type neurotoxin（AB型神経毒素））が産生・放出され、運動神経motor neuron 運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経） 軸索を通って逆行性軸索輸送retrograde axonal transport逆行性軸索輸送（retrograde axonal transport）retrograde axonal transport（逆行性軸索輸送）により脊髄に到達する
4. 毒素がSNARE（可溶性NSFNSF（nephrogenic systemic fibrosis）付着タンパク質受容体, Soluble NSF Attachment protein REceptor）タンパク質を切断し、神経終末からの神経伝達物質の開口放出 exocytosis 開口放出（exocytosis） exocytosis（開口放出） （エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス））を阻害する
5. SNARE切断は特にGABA・グリシンの放出（Renshaw細胞を含む抑制性介在ニューロン inhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron） inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） から）を阻害する¹——GABA・グリシンは本来、筋収縮を抑制する働きを持つため、その放出が止まると制御不能な筋収縮＝痙攣が生じる

💡 ボツリヌス毒素botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） と同じSNAREを切るのに、麻痺の向きが逆になる理由。 両者はどちらも金属プロテアーゼ metalloprotease 金属プロテアーゼ（metalloprotease） metalloprotease（金属プロテアーゼ） でシナプス小胞 synaptic vesicle シナプス小胞（synaptic vesicle） synaptic vesicle（シナプス小胞） 融合装置（SNARE）を切断するが、作用する場所が違う。ボツリヌス毒素botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） は末梢の神経筋接合部 neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)） neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） に留まってアセチルコリン放出を止めるので弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）、破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） は運動神経 motor neuron 運動神経（motor neuron） motor neuron（運動神経） に取り込まれたあと軸索を逆行性に輸送されて脊髄まで達し、そこで抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） の内部に入ってグリシン・GABAの放出を止めるので痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）になる²。「同じ武器を、どの細胞で使うか」の違いだけである。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stab wound'>刺創</span>に C. tetani 芽胞が混入"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic environments'>嫌気環境</span>の組織内で芽胞が発芽"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetanospasmin (tetanus toxin)'>破傷風毒素</span>産生"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor neuron'>運動神経</span>軸索を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retrograde axonal transport'>逆行性軸索輸送</span>で脊髄へ"]
  D --> E["SNARE タンパク質を切断"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory neuron'>抑制性ニューロン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gamma-aminobutyric acid'>GABA</span>・グリシン）の<br>神経伝達物質放出を阻害"]
  F --> G["筋収縮の『ブレーキ』が消失"]
  G --> H["持続的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscle cramps'>筋痙攣</span>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spastic paralysis'>痙性麻痺</span>"]

💡 なぜ「刺創stab wound刺創（stab wound）stab wound（刺創）」が破傷風のハイリスク要因なのか。 錆びた釘のような細く深い刺創 stab wound 刺創（stab wound） stab wound（刺創） は、創口wound slit 創口（wound slit）wound slit（創口） が小さく閉じやすい一方で創底 wound base (floor of the wound) 創底（wound base (floor of the wound)） wound base (floor of the wound)（創底） に組織壊死 tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死）・低酸素状態を作りやすい——これがC. tetaniの芽胞が発芽するための理想的な嫌気環境 anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments） anaerobic environments（嫌気環境） になる。広く開放された切創 incised wound 切創（incised wound） incised wound（切創） よりも、むしろ「小さく深い」創傷の方が危険である。

臨床像：破傷風

診断

• 臨床診断が主体：C. tetaniそのものが創部から分離されることは稀で、培養は診断上あまり有用ではない

⚠️ 陰性の検査結果で破傷風を否定してはならない。 破傷風は最後まで臨床診断であり、微生物学的検査は補助にすぎない。創部培養は感度が限られ、陰性であっても破傷風を除外できない——そもそも創部が同定できないことすら珍しくない³。血清抗毒素 antitoxin 抗毒素（antitoxin） antitoxin（抗毒素） 抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） も、検査前に免疫グロブリンを投与すると解釈できなくなるため、採血は投与前に行う。

治療

治療の柱は「①神経に未結合の毒素を中和する」「②毒素産生源（創部の菌）を除去する」「③既に結合した毒素による痙攣・自律神経症状を支持療法で抑える」の3つである。

1. 受動免疫（毒素の中和）：ヒト破傷風免疫グロブリンHuman Tetanus Immunoglobulin, TIGヒト破傷風免疫グロブリン（Human Tetanus Immunoglobulin, TIG）Human Tetanus Immunoglobulin, TIG（ヒト破傷風免疫グロブリン）を筋注投与する。血流中を循環する未結合の毒素を中和するが、神経終末に既に結合した毒素は中和できない——症状の消失は新たなシナプスの再生を待つほかない
2. 創部の除去（デブリードマンdebridementデブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン））：芽胞・壊死組織を外科的に除去し、嫌気環境anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments）anaerobic environments（嫌気環境） での毒素産生源を断つ。デブリードマンdebridement デブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン） はTIGTIG（tetanus immune globulin）投与後に行う（創部操作により新たな毒素が血中に放出されるリスクがあるため）
3. 抗菌薬：メトロニダゾールが第一選択——ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）は代替薬に留まる（経腸または静注で7〜10日間）
   • 💡 「第一選択」の根拠は思ったより薄い。 両薬を比較した試験は少なく、1985年の非盲検試験 open-label trial 非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験） ではメトロニダゾール群の死亡リスクが有意に低かったものの、その後の3試験では死亡・在院日数length of hospital stay在院日数（length of hospital stay）length of hospital stay（在院日数）・人工呼吸の必要性に差が出なかった。1試験でメトロニダゾール群の筋弛緩薬 muscle relaxant 筋弛緩薬（muscle relaxant） muscle relaxant（筋弛緩薬） 必要量が少なかったことが下記のGABA仮説と符合する。エビデンスはわずかにメトロニダゾールを支持する程度で、ペニシリンも有効で忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） のよい代替薬である³
   • ⚠️ ペニシリンGbenzylpenicillin ペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG） はGABA-A受容体の拮抗薬でもある。破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） 自体がGABA放出を阻害することで痙攣を起こす病態であるため、GABA-A受容体を直接阻害するペニシリンは理論上毒素の作用を増強しうる——これがメトロニダゾールが優先される理由である
4. 痙攣・筋強直myotonia 筋強直（myotonia）myotonia（筋強直） のコントロール：ベンゾジアゼピン系benzodiazepinesベンゾジアゼピン系（benzodiazepines）benzodiazepines（ベンゾジアゼピン系）（ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）等）が第一選択。難治例では筋弛緩薬 muscle relaxant筋弛緩薬（muscle relaxant） muscle relaxant（筋弛緩薬）・人工呼吸管理mechanical ventilation 人工呼吸管理（mechanical ventilation）mechanical ventilation（人工呼吸管理） を要する
5. 自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） への対応：硫酸マグネシウムmagnesium sulfate, MgSO4硫酸マグネシウム（magnesium sulfate, MgSO4）magnesium sulfate, MgSO4（硫酸マグネシウム）が不整脈・血圧変動などの自律神経不安定性 autonomic instability 自律神経不安定性（autonomic instability） autonomic instability（自律神経不安定性） の緩和に用いられる
6. 能動免疫active immunization 能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫） （トキソイドワクチンtoxoid vaccineトキソイドワクチン（toxoid vaccine）toxoid vaccine（トキソイドワクチン））：未接種者、または最終接種から10年以上経過している場合は破傷風トキソイドtetanus toxoid 破傷風トキソイド（tetanus toxoid）tetanus toxoid（破傷風トキソイド） 含有ワクチン（ジフテリア・破傷風・百日咳混合ワクチン, Diphtheria-Tetanus-Pertussis vaccine, DTPの系統）も併用投与する——破傷風は罹患しても終生免疫 lifelong immunity 終生免疫（lifelong immunity） lifelong immunity（終生免疫） を獲得しないため、回復後も予防接種 Vaccination 予防接種（Vaccination） Vaccination（予防接種） が必要
   • トキソイドワクチンtoxoid vaccineトキソイドワクチン（toxoid vaccine）toxoid vaccine（トキソイドワクチン）：不活化した破傷風毒素 tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)） tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） （トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド））を含み、菌体そのものではなく毒素に対する抗体産生を誘導する
   • ⚠️ 年齢で製剤が変わる。 小児の基礎接種はDTaP（乳幼児用の高抗原量）だが、7歳以降の追加接種はTdまたはTdapTdap（tetanus, diphtheria, acellular pertussis vaccine）（成人用の減量ジフテリア・百日咳抗原）を用いる。破傷風症例のある米国の監視データも、小児はDTaPDTaP（diphtheria, tetanus, acellular pertussis vaccine）、思春期以降の10年ごとの追加はTd/Tdapという構成で記述している⁴。汚染創・重症創では最終接種から5年以上でトキソイド toxoid トキソイド（toxoid） toxoid（トキソイド） 追加接種の適応となり（清潔・軽微な創では10年）、TIGは接種歴3回未満・不明、または重度免疫不全 severe immunosuppression 重度免疫不全（severe immunosuppression） severe immunosuppression（重度免疫不全） がある場合に250単位を筋注する（ワクチンとは別部位・別注射器）⁵
   • ⚠️ 破傷風トキソイドtetanus toxoid 破傷風トキソイド（tetanus toxoid）tetanus toxoid（破傷風トキソイド） は「コンジュゲートワクチンconjugate vaccineコンジュゲートワクチン（conjugate vaccine）conjugate vaccine（コンジュゲートワクチン）」ではない。 トキソイドtoxoid トキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド） は化学的に無毒化した毒素そのもの（アルミニウム塩に吸着させて免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） を高める）であって、糖鎖glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)）glycan (sugar chain)（糖鎖） と結合させたものではない。むしろ話は逆で、破傷風トキソイドtetanus toxoid 破傷風トキソイド（tetanus toxoid）tetanus toxoid（破傷風トキソイド） は他のコンジュゲートワクチン conjugate vaccine コンジュゲートワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（コンジュゲートワクチン） の「キャリア蛋白」として使われる側である——多糖体は単独では乳児で免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） が乏しいため、CRM197・ジフテリアトキソイドDiphtheria toxoidジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid）Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド）・破傷風トキソイドtetanus toxoid 破傷風トキソイド（tetanus toxoid）tetanus toxoid（破傷風トキソイド） に結合させて免疫記憶 secondary exposure 免疫記憶（secondary exposure） secondary exposure（免疫記憶） を獲得させる（Hib・髄膜炎菌のコンジュゲートワクチン conjugate vaccine コンジュゲートワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（コンジュゲートワクチン） など）⁶

まとめ

• C. tetaniはグラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe 偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性） の芽胞形成菌 spore-forming 芽胞形成菌（spore-forming） spore-forming（芽胞形成菌） で、末端の芽胞が「太鼓のばち様」の外観を呈する点が桿菌属（好気性）との鑑別点になる。
• 錆びた釘などによる刺創 stab wound 刺創（stab wound） stab wound（刺創） から芽胞が侵入・発芽し、破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） が逆行性軸索輸送 retrograde axonal transport 逆行性軸索輸送（retrograde axonal transport） retrograde axonal transport（逆行性軸索輸送） で脊髄に達しSNAREタンパク質 SNARE protein SNAREタンパク質（SNARE protein） SNARE protein（SNAREタンパク質） を切断する。
• 毒素の標的はGABA・グリシンを放出する抑制性ニューロン inhibitory neuron 抑制性ニューロン（inhibitory neuron） inhibitory neuron（抑制性ニューロン） であり、「筋収縮のブレーキが外れる」ことで痙性麻痺 spastic paralysis 痙性麻痺（spastic paralysis） spastic paralysis（痙性麻痺） （痙笑Risus sardonicus痙笑（Risus sardonicus）Risus sardonicus（痙笑）・後弓反張opisthotonos後弓反張（opisthotonos）opisthotonos（後弓反張））が生じる。
• 診断は主に臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） に基づき、培養の有用性は低い——陰性の培養で破傷風を否定できない³。
• 罹患・生存しても免疫は成立しないため、回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） に予防接種 Vaccination 予防接種（Vaccination） Vaccination（予防接種） の全コースを完了させる⁴。米国では2009〜2023年に402例・関連死37例が報告され、転帰の判明した症例の致死率は12.4%、接種歴が分かる患者の43.9%はトキソイド toxoid トキソイド（toxoid） toxoid（トキソイド） 含有ワクチンを1回も受けていなかった。
• 新生児破傷風neonatal tetanus新生児破傷風（neonatal tetanus）neonatal tetanus（新生児破傷風）は生後28日以内に発症し予後が悪い——母体接種の不完全さと周産期の不潔な処置の帰結であり、母体への破傷風トキソイド tetanus toxoid 破傷風トキソイド（tetanus toxoid） tetanus toxoid（破傷風トキソイド） 接種が最大の予防手段である。世界保健機関World Health Organization, WHO 世界保健機関（World Health Organization, WHO）World Health Organization, WHO（世界保健機関） の母子破傷風排除事業により、破傷風死亡は1990年から2019年の間にほぼ90%減少した³。
• 治療は抗毒素 antitoxin 抗毒素（antitoxin） antitoxin（抗毒素） （TETIG）による受動免疫が中心。DTPトキソイドワクチン toxoid vaccine トキソイドワクチン（toxoid vaccine） toxoid vaccine（トキソイドワクチン） は毒素（菌体ではない）に対する能動免疫 active immunization 能動免疫（active immunization） active immunization（能動免疫） を誘導する。