ガス壊疽クロストリジウム

🧠 ガス壊疽gas gangreneガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽）菌は「酸素を締め出す壊死組織を自分で作り出す」菌として読む。 芽胞は嫌気環境 anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments） anaerobic environments（嫌気環境） でしか発芽できないが、いったん発芽するとアルファ毒素alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素） （レシチナーゼlecithinaseレシチナーゼ（lecithinase）lecithinase（レシチナーゼ））が細胞膜を破壊して血球・血管内皮を壊死させる——これがさらに酸素の乏しい壊死組織を広げ、菌にとって好都合な嫌気環境 anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments） anaerobic environments（嫌気環境） を自己増幅させる悪循環を生む。「毒素産生→組織破壊→さらに嫌気的 anaerobic 嫌気的（anaerobic） anaerobic（嫌気的） →さらに増殖」という正のフィードバックこそがガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） が急速に進行する理由であり、外科的デブリードマンsurgical debridement 外科的デブリードマン（surgical debridement）surgical debridement（外科的デブリードマン） が治療の要となる根拠でもある。

Clostridium属の共通性状

Clostridium属（ガス壊疽菌Clostridium perfringensガス壊疽菌（Clostridium perfringens）Clostridium perfringens（ガス壊疽菌）・破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）・ディフィシルClostridium difficile ディフィシル（Clostridium difficile）Clostridium difficile（ディフィシル） 菌を含む）に共通する性質は以下の3点であり、本ノート以降の破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）・C. difficileでも繰り返し前提となる。

• グラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）
• 偏性嫌気性菌obligate anaerobes偏性嫌気性菌（obligate anaerobes）obligate anaerobes（偏性嫌気性菌）——酸素存在下では発育できない
• 芽胞形成菌spore-forming芽胞形成菌（spore-forming）spore-forming（芽胞形成菌）——土壌・環境中で長期生存する芽胞を作り、嫌気環境anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments）anaerobic environments（嫌気環境） （創傷内の壊死組織など）で発芽して毒素を産生する
• 病原性の中心は外毒素による——菌体そのものの侵襲性よりも、産生する毒素の種類が臨床像を決定する

💡 ディフィシルClostridium difficile ディフィシル（Clostridium difficile）Clostridium difficile（ディフィシル） 菌は、もう Clostridium 属ではない。 16S rRNA遺伝子rRNA gene rRNA遺伝子（rRNA gene）rRNA gene（rRNA遺伝子） 解析でディフィシル Clostridium difficile ディフィシル（Clostridium difficile） Clostridium difficile（ディフィシル） 菌は Clostridium sensu stricto から系統的に離れた Peptostreptococcaceae に属することが分かり、2016年に新属 Clostridioides へ再分類された（Clostridioides difficile）¹。旧名 Clostridium difficile は略記 “C. diff” が定着しているため属名の頭文字が変わらないよう配慮された名で、実習・試験では旧名でも問われうる。グラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）・芽胞形成sporulation 芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成） という上記3性質を共有する点は変わらない。

💡 なぜ嫌気性菌が「創傷感染」を起こすのか。 Clostridium属の芽胞は皮膚常在菌 skin commensal flora 皮膚常在菌（skin commensal flora） skin commensal flora（皮膚常在菌） ではなく土壌・埃に由来する。外傷（挫滅創crush injury (vulnus conquassatum)挫滅創（crush injury (vulnus conquassatum)）crush injury (vulnus conquassatum)（挫滅創）、汚染創）で組織の血流が途絶え酸素分圧 partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen） partial pressure of oxygen（酸素分圧） が下がると、芽胞が発芽できる嫌気的 anaerobic 嫌気的（anaerobic） anaerobic（嫌気的） な微小環境が生まれる——だからこそ「深い挫滅創 crush injury (vulnus conquassatum)挫滅創（crush injury (vulnus conquassatum)） crush injury (vulnus conquassatum)（挫滅創）」「壊死組織の残存」がClostridium感染の共通リスク因子になる。

Clostridium perfringens（ウェルシュ菌）

形態・生化学的性状

病原性因子：毒素

flowchart TD
  A["創傷（土壌・便で汚染）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic'>嫌気条件</span>下で芽胞が発芽<br>（潜伏1〜3日）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vegetative bacteria'>栄養型菌</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha toxin'>アルファ毒素</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithinase'>レシチナーゼ</span>）を産生"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane phospholipid'>細胞膜リン脂質</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilayer'>二重層</span>を破壊"]
  D --> E["赤血球・血小板・白血球・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial cell'>血管内皮細胞</span>の傷害"]
  E --> F["大量溶血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue necrosis'>組織壊死</span>・肝毒性"]
  F --> G["壊死組織が広がりさらに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic'>嫌気的</span>環境に<br>（正のフィードバック）"]

臨床像

ガス壊疽gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽） （クロストリジウム性clostridial クロストリジウム性（clostridial）clostridial（クロストリジウム性） 筋壊死）

• 土壌または糞便で汚染された創傷から発症
• 急性・増悪する創部痛、（ガスによる浮腫で）緊満 engorgement (turgor) 緊満（engorgement (turgor)） engorgement (turgor)（緊満） した組織、壊死
• 全身症状：発熱、頻脈、発汗過多hyperhidrosis発汗過多（hyperhidrosis）hyperhidrosis（発汗過多）、蒼白（急速に進行）

食中毒food poisoning 食中毒（food poisoning）food poisoning（食中毒） （エンテロトキシンenterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン） 食中毒 food poisoning 食中毒（food poisoning） food poisoning（食中毒） ——従来のA型、現在のF型）

💡 毒素型intoxication 毒素型（intoxication）intoxication（毒素型） の分類は2018年に更新された。 1960年代に定まったアルファ alfa (alpha)アルファ（alfa (alpha)） alfa (alpha)（アルファ）・ベータ・イプシロン・イオタの4毒素によるA〜E型の分類は、その後発見された毒素を反映できずF型・G型が追加された。ヒトの食中毒 food poisoning食中毒（food poisoning） food poisoning（食中毒）・抗菌薬関連下痢症antibiotic-associated diarrhea 抗菌薬関連下痢症（antibiotic-associated diarrhea）antibiotic-associated diarrhea（抗菌薬関連下痢症） を起こす「エンテロトキシンenterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン） （CPE）を産生する株」は、現在はF型に分類される³。旧来の教科書が「A型菌による食中毒 food poisoning食中毒（food poisoning） food poisoning（食中毒）」と書くのは、CPE産生株が他の3毒素を持たずA型に入っていた時代の呼び方である（試験では旧名で問われうるので両方覚える）。

C. perfringensは食肉・鶏肉の代表的な汚染菌 contaminating bacteria (contaminant) 汚染菌（contaminating bacteria (contaminant)） contaminating bacteria (contaminant)（汚染菌） である。芽胞形成sporulation 芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成） により調理時の加熱に耐えて生存し、食品の冷却過程で発芽、16〜52℃で保存されると栄養型が増殖する。十分な再加熱なしに供されると生きた栄養型菌 vegetative bacteria 栄養型菌（vegetative bacteria） vegetative bacteria（栄養型菌） が摂食され、腸管内でエンテロトキシンenterotoxinエンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン）を産生する。

• 再加熱不十分な肉料理から、芽胞が摂食され高濃度に増殖
• 潜伏期は8〜24時間とやや長い（芽胞が発芽するまでの時間）
• 腸管内でのエンテロトキシン enterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin） enterotoxin（エンテロトキシン） 産生により自然軽快する非炎症性の水様性下痢（発症後約24時間で軽快）
• 診断：糞便検体からのエンテロトキシン enterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin） enterotoxin（エンテロトキシン） 検出／原因食品1gあたり10⁵個以上の菌数 bacterial count (colony count)菌数（bacterial count (colony count)） bacterial count (colony count)（菌数）、または発症者便から10⁶個/g以上の菌数 bacterial count (colony count) 菌数（bacterial count (colony count)） bacterial count (colony count)（菌数） 培養

壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） （C型菌によるベータ毒素 beta toxinベータ毒素（beta toxin） beta toxin（ベータ毒素））

💡 名前は似ているが、早産児に起こる新生児の壊死性腸炎 necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC） necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） とは別の病態である。こちらはベータ毒素 beta toxin ベータ毒素（beta toxin） beta toxin（ベータ毒素） を産生するC型菌を食品とともに摂取して起こる小腸（主に空腸）の壊死性炎症である。

• 潜伏期8〜12時間、主に豚肉が汚染源
• 空腸の壊死性病変、血性下痢、腹膜炎、ショック——致死率が高い
• 診断：糞便検体からの毒素検出 toxin detection毒素検出（toxin detection） toxin detection（毒素検出）

診断

治療・予防

• 緊急の外科的探索 surgical exploration 外科的探索（surgical exploration） surgical exploration（外科的探索） と迅速なデブリードマン debridementデブリードマン（debridement） debridement（デブリードマン）（壊死組織の除去。必要なら切断術）——治療の主体はここにあり、抗菌薬は補助である⁴
• 原因菌が確定するまでは広域の経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） （米国IDSAはバンコマイシンにピペラシリン piperacillinピペラシリン（piperacillin） piperacillin（ピペラシリン）・タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）、アンピシリン・スルバクタムampicillin-sulbactam アンピシリン・スルバクタム（ampicillin-sulbactam）ampicillin-sulbactam（アンピシリン・スルバクタム） またはカルバペネム carbapenem カルバペネム（carbapenem） carbapenem（カルバペネム） を併せる）で始め、クロストリジウム性clostridial クロストリジウム性（clostridial）clostridial（クロストリジウム性） 筋壊死と確定したらペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）＋クリンダマイシン併用を確定治療とする⁴
• 高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） ：米国IDSAは、患者への利益が証明されておらず蘇生とデブリードマン debridement デブリードマン（debridement） debridement（デブリードマン） を遅らせうるとして推奨していない⁴
• 予防：創傷の適切な外科的管理により嫌気環境 anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments） anaerobic environments（嫌気環境） の形成を防ぐ

⚠️ ペニシリン単剤では足りない。 マウスのガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） モデルでは、クリンダマイシン・メトロニダゾール・リファンピシン・テトラサイクリンのいずれもペニシリンより有意に有効で、ペニシリン投与群の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は血中濃度が77〜1,800 µg/mLに達していたにもかかわらず無治療対照と有意差がなかった⁵。菌量が10⁸ CFUを超える条件でもクリンダマイシンはペニシリンより有意に生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が高い⁶。クリンダマイシンが優れるのは蛋白合成阻害protein synthesis inhibition 蛋白合成阻害（protein synthesis inhibition）protein synthesis inhibition（蛋白合成阻害） によって毒素産生そのものを止めるからで、細胞壁合成阻害薬cell wall synthesis inhibitors 細胞壁合成阻害薬（cell wall synthesis inhibitors）cell wall synthesis inhibitors（細胞壁合成阻害薬） であるペニシリンにはこの作用がなく、しかも定常期に入った菌には効きにくい。そのため現在はペニシリンG benzylpenicillin ペニシリンG（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ペニシリンG） にクリンダマイシンを併用する。

⚠️ 高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） の位置づけは定まっていない。 同じマウスモデルで高気圧酸素hyperbaric oxygen 高気圧酸素（hyperbaric oxygen）hyperbaric oxygen（高気圧酸素） の単独投与はどの菌量でも生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を改善せず、早期に併用したときにペニシリンまたはメトロニダゾールとの相加効果 additive effect 相加効果（additive effect） additive effect（相加効果） が見られたにとどまり、クリンダマイシンの効果には上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） がなかった⁶。ヒトでのランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） はコクランレビュー Cochrane review コクランレビュー（Cochrane review） Cochrane review（コクランレビュー） 時点で2件・計90人しかなく、GRADE評価はいずれも「非常に低い」質で、どの介入が安全かつ有効かを結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） づけられていない⁷。確実なのはデブリードマン debridement デブリードマン（debridement） debridement（デブリードマン） が要であることで、高気圧酸素hyperbaric oxygen 高気圧酸素（hyperbaric oxygen）hyperbaric oxygen（高気圧酸素） はそれを遅らせる理由にはならない。米国IDSAの2014年ガイドラインも、この理由から高気圧酸素療法 hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)） hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） を推奨していない⁴。

その他のガス壊疽関連クロストリジウム属

⚠️ 同じ「アルファ毒素alpha toxinアルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素）」でも、C. perfringens と C. novyi では作用がまったく違う。 C. perfringens のアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） は膜リン脂質 membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid） membrane phospholipid（膜リン脂質） を切るレシチナーゼ lecithinase レシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ） だが、C. novyi のアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） （TcnA）は大型クロストリジウム性 clostridial クロストリジウム性（clostridial） clostridial（クロストリジウム性） グルコシル化毒素で、Rho・Rac・Cdc42 など低分子量 low molecular weight 低分子量（low molecular weight） low molecular weight（低分子量） GTPアーゼの保存されたトレオニン threonine トレオニン（threonine） threonine（トレオニン） 残基（Rho では Thr-37）をN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） 化して不活化する¹⁰。GTPアーゼ依存性のシグナル伝達とアクチン細胞骨格 actin cytoskeleton アクチン細胞骨格（actin cytoskeleton） actin cytoskeleton（アクチン細胞骨格） が崩れ、細胞は丸まって死に至る⁹。系統としてはむしろ C. difficile の TcdA・TcdB と同じファミリーで、違いは修飾の種類にある——TcdA・TcdB はモノ-O-グルコシル化、TcnA はN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） 化である⁹。「ガス壊疽gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽） グループだからレシチナーゼ lecithinaseレシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ）」と流さない。

💡 ホスホリパーゼphospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ）・リパーゼはアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） とは別の酵素として数える。 C. novyi のホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） はベータ毒素beta toxinベータ毒素（beta toxin）beta toxin（ベータ毒素）とガンマ毒素で、両者は血清学的に区別される。ガンマ毒素は非致死性 lethality 致死性（lethality） lethality（致死性） のホスホリパーゼ phospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ）、ベータ毒素beta toxin ベータ毒素（beta toxin）beta toxin（ベータ毒素） は肝細胞と赤血球を溶かし毛細血管内皮 capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium） capillary endothelium（毛細血管内皮） を障害する——講義資料が「溶血性・壊死性」と呼んでいる作用の実体はこちらである⁸。

⚠️ 「A・B・Cの3型」で閉じて覚えない。 獣医領域では Clostridium haemolyticum が C. novyi D型として扱われ、牛の細菌性ヘモグロビン尿症（急性の肝壊死 hepatic necrosis 肝壊死（hepatic necrosis） hepatic necrosis（肝壊死） と血管内溶血 intravascular hemolysis血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血））の起因菌になる¹¹。C. haemolyticum が産生する唯一知られた病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） はベータ毒素 beta toxin ベータ毒素（beta toxin） beta toxin（ベータ毒素） で、C. novyi B型のものと血清学的に同一である⁸。

まとめ

• Clostridium属はグラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）・芽胞形成菌spore-forming 芽胞形成菌（spore-forming）spore-forming（芽胞形成菌） の総称で、病原性は菌体そのものより産生する外毒素の種類で決まる——この3性質は破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）・C. difficileにも共通する。
• C. perfringensはアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） （レシチナーゼlecithinaseレシチナーゼ（lecithinase）lecithinase（レシチナーゼ））により細胞膜を破壊し、ガス壊疽gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene）gas gangrene（ガス壊疽） （急速進行する筋壊死＋ガス産生）を起こす。診断は血液寒天培地の二重溶血帯 double zone of hemolysis 二重溶血帯（double zone of hemolysis） double zone of hemolysis（二重溶血帯） とナグラー培地 Nagler's medium ナグラー培地（Nagler's medium） Nagler's medium（ナグラー培地） でのレシチナーゼ lecithinase レシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ） 活性。
• C. perfringensは食中毒 food poisoning 食中毒（food poisoning） food poisoning（食中毒） （エンテロトキシンenterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン） 産生株＝従来のA型・現在のF型³、潜伏期8〜24時間、自然軽快する水様性下痢）と壊死性腸炎 necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC） necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） （C型、ベータ毒素beta toxinベータ毒素（beta toxin）beta toxin（ベータ毒素）、高致死率）という毒素型 intoxication 毒素型（intoxication） intoxication（毒素型） が異なる2つの消化管疾患も起こす。
• 治療の要は緊急の外科的探索 surgical exploration 外科的探索（surgical exploration） surgical exploration（外科的探索） と迅速なデブリードマン debridement デブリードマン（debridement） debridement（デブリードマン） で、抗菌薬は補助。確定後はペニシリンG benzylpenicillin ペニシリンG（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ペニシリンG） にクリンダマイシンを併用し、高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） は米国IDSAでは推奨されない⁴——動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） ではペニシリン単剤の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が無治療対照と有意差がなく⁵、高気圧酸素hyperbaric oxygen 高気圧酸素（hyperbaric oxygen）hyperbaric oxygen（高気圧酸素） の単独効果は示されていない⁶⁷。
• 他のガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） 関連クロストリジウム（C. novyi、C. septicum、C. histolyticum、C. sordellii）はそれぞれ毒血症 toxemia毒血症（toxemia） toxemia（毒血症）・壊死性筋膜炎necrotizing fasciitis壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎）・混合感染mixed infection (polymicrobial infection)混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)）mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染）・婦人科感染という特徴的な臨床像を持つ。
• C. novyiのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） はレシチナーゼ lecithinase レシチナーゼ（lecithinase） lecithinase（レシチナーゼ） ではなく大型クロストリジウム性 clostridial クロストリジウム性（clostridial） clostridial（クロストリジウム性） グルコシル化毒素で、低分子量low molecular weight 低分子量（low molecular weight）low molecular weight（低分子量） GTPアーゼをN-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamine アセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン） 化して不活化する¹⁰⁹。溶血・壊死はホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） であるベータ毒素 beta toxinベータ毒素（beta toxin） beta toxin（ベータ毒素）・ガンマ毒素の働きで、型分けもA・B・Cで閉じず、C. haemolyticum がD型として扱われる⁸¹¹。