Clostridium septicum

🧠 全体像：C. septicumは「外傷歴のないガス壊疽 gas gangreneガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽）」を見たら想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） すべき菌として読む。他のクロストリジウム性 clostridial クロストリジウム性（clostridial） clostridial（クロストリジウム性） 筋壊死の多くが挫滅創 crush injury (vulnus conquassatum)挫滅創（crush injury (vulnus conquassatum)） crush injury (vulnus conquassatum)（挫滅創）・外傷を前提とするのに対し、C. septicumは大腸腫瘍colorectal tumor 大腸腫瘍（colorectal tumor）colorectal tumor（大腸腫瘍） や好中球減少症を背景に、明らかな外傷なく自然発症する——⭐ この菌の菌血症・自然発症性ガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） を見たら大腸内視鏡検査colonoscopy 大腸内視鏡検査（colonoscopy）colonoscopy（大腸内視鏡検査） で潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） の大腸腫瘍 colorectal tumor 大腸腫瘍（colorectal tumor） colorectal tumor（大腸腫瘍） を精査するのが臨床上の鉄則になる。デンマーク全国データでは、C. septicum菌血症の後1年以内に大腸癌と診断された人が24.2%に及んだ¹。

微生物学的な特徴

芽胞形成sporulation 芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成） グラム陽性桿菌 gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus） gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） に共通する性質（グラム陽性・嫌気性・芽胞形成sporulation芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成））を持つ。周毛性鞭毛peritrichous flagella 周毛性鞭毛（peritrichous flagella）peritrichous flagella（周毛性鞭毛） による運動性がある。嫌気性菌ではあるが、C. perfringensより酸素に耐える（耐気性aerotolerance 耐気性（aerotolerance）aerotolerance（耐気性） が高い）ことが、外傷で壊死した組織を必要とせず正常な軟部組織で増殖できる性質と結びつけて説明されている²。

病原性の仕組み

主要な病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） はアルファ毒素alpha toxinアルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素）（壊死性・溶血性）である。⚠️ 名前は同じでも、C. perfringensのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） とは別の分子である。 C. perfringensのそれは細胞膜のリン脂質を分解するホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC）だが、C. septicumのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） はAeromonas hydrophilaのアエロリジンと同じファミリーに属するβバレル型の孔形成毒素 pore-forming toxin孔形成毒素（pore-forming toxin） pore-forming toxin（孔形成毒素）で、酵素活性ではなく膜に穴を開けることで細胞を殺す³。

作用の順序は次のとおり³。

flowchart TD
    A["46 kDaの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>として分泌"] --> B["細胞表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GPI anchor'>GPIアンカー</span>型蛋白へ結合<br>（広範な細胞種に存在する）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='host protease'>宿主プロテアーゼ</span>が切断し<br>43 kDaの活性型になる"]
    C --> D["7量体のプレポアを形成"]
    D --> E["膜に約1.6 nmの孔を開ける"]
    E --> F["筋細胞の壊死と<br>微小血管内皮の障害"]
    F --> G["血流低下・虚血により<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic environments'>嫌気環境</span>が自己増幅する"]

💡 孔を作れなければ病気にならない。 膜貫通ドメインtransmembrane domain, TMD 膜貫通ドメイン（transmembrane domain, TMD）transmembrane domain, TMD（膜貫通ドメイン） を削って孔形成能を失わせた変異毒素では、マウス筋壊死モデルで病原性が完全に消える³。受容体であるGPIアンカー GPI anchor GPIアンカー（GPI anchor） GPI anchor（GPIアンカー） 型蛋白が広範な細胞種に存在するため、この毒素は筋細胞だけでなく微小血管の内皮にも直接働くと考えられ、それによる血流低下と虚血が、外傷のない部位での増殖を助けると説明されている³。

外傷創traumatic wound 外傷創（traumatic wound）traumatic wound（外傷創） がなくても発症する「自然発症性atraumatic自然発症性（atraumatic）atraumatic（自然発症性）」の筋壊死・壊死性筋膜炎necrotizing fasciitis 壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎） を起こす点がこの菌の臨床上の特徴で、侵入門戸portal of entry 侵入門戸（portal of entry）portal of entry（侵入門戸） としては腫瘍や好中球減少による大腸粘膜 colonic mucosa 大腸粘膜（colonic mucosa） colonic mucosa（大腸粘膜） バリアの破綻が想定されている（後述のとおり、これは強い関連を説明する仮説であって、個々の症例で証明されるものではない）。

感染経路と疫学

⭐ 大腸癌との関連の強さは、菌血症の原因菌のなかでも際立っている。 デンマークの全国人口ベースコホート（2010〜2020年、特定の嫌気性菌による菌血症11,124エピソード）では、菌血症から1年以内に大腸癌と診断された割合が菌種によって次のように分かれた¹。

⚠️ これは「関連」であって「原因」ではない。 C. septicumが大腸癌を起こすのではなく、先にある腫瘍が粘膜バリア mucosal barrier 粘膜バリア（mucosal barrier） mucosal barrier（粘膜バリア） を壊し、そこから大腸常在の本菌が血流へ入るという向きで理解する。腫瘍内部の低酸素・酸性環境が芽胞の発芽に適するという説明も加わるが、いずれも関連の機序として提唱されている仮説である。

• 好中球減少症患者では菌の排除が働かず、菌血症・急速進行性rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive）rapidly progressive（急速進行性） の筋壊死に至りやすい。血液悪性腫瘍hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） の化学療法中に起こる好中球減少性腸炎neutropenic enterocolitis好中球減少性腸炎（neutropenic enterocolitis）neutropenic enterocolitis（好中球減少性腸炎）は侵入経路の一つと考えられており、周期性好中球減少症cyclic neutropenia周期性好中球減少症（cyclic neutropenia）cyclic neutropenia（周期性好中球減少症）の小児例も報告されている
• 外傷創traumatic wound 外傷創（traumatic wound）traumatic wound（外傷創） からの侵入もありうるが、この菌に特徴的なのはむしろ外傷歴のない自然発症例である。IDSAは、外傷に伴うガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） の最多原因がC. perfringensであるのに対し、自然発症性のガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） は主にC. septicumによるもので、好中球減少症や消化管悪性腫瘍の患者に多く、大腸の病変（通常は癌）から血行性に広がって外傷のない正常な軟部組織に生じると整理している²

起こす疾患

• 壊死性軟部組織感染症necrotizing soft tissue infection壊死性軟部組織感染症（necrotizing soft tissue infection）necrotizing soft tissue infection（壊死性軟部組織感染症）（自然発症性ガス壊疽 gas gangreneガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽）・壊死性筋膜炎necrotizing fasciitis壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎））：外傷歴なく四肢・体幹に急速進行する筋壊死を起こす
• 菌血症：大腸腫瘍 colorectal tumor大腸腫瘍（colorectal tumor） colorectal tumor（大腸腫瘍）・好中球減少を背景に発症し、しばしば重症・致死的

⚠️ C. septicum菌血症または自然発症性ガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） を診断したら、大腸内視鏡検査colonoscopy 大腸内視鏡検査（colonoscopy）colonoscopy（大腸内視鏡検査） で潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） の大腸腫瘍 colorectal tumor 大腸腫瘍（colorectal tumor） colorectal tumor（大腸腫瘍） の検索を行う。 外傷歴のないクロストリジウム性 clostridial クロストリジウム性（clostridial） clostridial（クロストリジウム性） 筋壊死は基礎疾患の存在を強く示唆する所見であり、感染症治療と並行して悪性腫瘍の精査を進める必要がある。

診断・治療

血液培養が診断の主体になる（外傷創traumatic wound 外傷創（traumatic wound）traumatic wound（外傷創） がないため、局所からの培養検体 culture specimen 培養検体（culture specimen） culture specimen（培養検体） を得にくいことが多い）。治療の原則は他のガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） 関連クロストリジウム属と共通で、IDSAの皮膚軟部組織感染症ガイドラインは次の順序を示している²。

💡 なぜペニシリン単剤でもクリンダマイシン単剤でもなく併用なのか。 実験的ガス壊疽 gas gangrene ガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽） ではクリンダマイシン・テトラサイクリン・クロラムフェニコールchloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） がペニシリンより有効で、動物モデルanimal models 動物モデル（animal models）animal models（動物モデル） では細菌の蛋白合成を阻害する抗菌薬が特に大きな効果を示した。一方でC. perfringensの約5%はクリンダマイシン耐性であるため、両者を併用する形が推奨されている²。蛋白合成阻害薬protein synthesis inhibitor 蛋白合成阻害薬（protein synthesis inhibitor）protein synthesis inhibitor（蛋白合成阻害薬） が優れる理由としては、菌を殺す前に毒素の新規産生を抑えられることが挙げられる。なお、この5%という耐性率はC. perfringensの数字で、C. septicum自体の値ではない。

💡 高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） がこの菌で理屈のうえでも弱い理由。 高気圧酸素hyperbaric oxygen 高気圧酸素（hyperbaric oxygen）hyperbaric oxygen（高気圧酸素） はC. perfringensの対数増殖を抑えるという実験結果を根拠に用いられてきたが、より酸素に耐えるC. septicumの増殖は抑えなかった²。

⚠️ アミノグリコシド系は効かない。 EUCASTの想定耐性表現型 presumed resistance phenotype 想定耐性表現型（presumed resistance phenotype） presumed resistance phenotype（想定耐性表現型） は、嫌気性菌は通常アズトレオナム aztreonamアズトレオナム（aztreonam） aztreonam（アズトレオナム）・アミノグリコシド系・ポリミキシンBpolymyxin BポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB）／コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）・ナリジクス酸nalidixic acid ナリジクス酸（nalidixic acid）nalidixic acid（ナリジクス酸） に耐性であると記載している。同文書で種を名指ししている行はC. ramosum・C. innocuumのバンコマイシン耐性 vancomycin resistance バンコマイシン耐性（vancomycin resistance） vancomycin resistance（バンコマイシン耐性） だけで、C. septicumを名指しした行は無い⁴。💡 アミノグリコシド系が菌体内へ取り込まれるには酸素に依存する能動輸送が要るため、嫌気的anaerobic 嫌気的（anaerobic）anaerobic（嫌気的） に代謝する菌には入りにくい。

基礎疾患（大腸腫瘍colorectal tumor大腸腫瘍（colorectal tumor）colorectal tumor（大腸腫瘍）・好中球減少症）の評価・治療を並行して行う。

まとめ

• C. septicumはグラム陽性・偏性嫌気性obligate anaerobe 偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性） の芽胞形成菌 spore-forming 芽胞形成菌（spore-forming） spore-forming（芽胞形成菌） で、周毛性鞭毛peritrichous flagella 周毛性鞭毛（peritrichous flagella）peritrichous flagella（周毛性鞭毛） による運動性を持つ。
• アルファ毒素alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin）alpha toxin（アルファ毒素） はアエロリジン型の孔形成毒素 pore-forming toxin孔形成毒素（pore-forming toxin） pore-forming toxin（孔形成毒素）であり、名前が同じC. perfringensのアルファ毒素 alpha toxin アルファ毒素（alpha toxin） alpha toxin（アルファ毒素） （ホスホリパーゼCphospholipase CホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC））とは別物。GPIアンカーGPI anchor GPIアンカー（GPI anchor）GPI anchor（GPIアンカー） 型蛋白へ結合して膜に孔を開け、筋細胞と微小血管内皮を壊す³。
• ⭐ 外傷歴のない自然発症性ガス壊疽 gas gangreneガス壊疽（gas gangrene） gas gangrene（ガス壊疽）・菌血症が特徴で、背景に大腸腫瘍 colorectal tumor大腸腫瘍（colorectal tumor） colorectal tumor（大腸腫瘍）・好中球減少症があることが多い。菌血症後1年以内の大腸癌診断は24.2%（大腸菌菌血症では0.6%）¹。
• C. septicum菌血症・自然発症性筋壊死を見たら大腸内視鏡検査colonoscopy 大腸内視鏡検査（colonoscopy）colonoscopy（大腸内視鏡検査） で潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） の大腸腫瘍 colorectal tumor 大腸腫瘍（colorectal tumor） colorectal tumor（大腸腫瘍） を精査するのが臨床上の鉄則。ただし関連であって因果ではない。
• 診断は血液培養。治療は緊急のデブリードマン debridement デブリードマン（debridement） debridement（デブリードマン） にペニシリン＋クリンダマイシンを併せ、高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） は推奨されない²。嫌気性菌としてアミノグリコシド系は想定耐性 presumptive resistance 想定耐性（presumptive resistance） presumptive resistance（想定耐性） で無効⁴。