浸潤性小葉癌の遺伝的背景と組織亜型

🧠 全体像：浸潤性小葉癌 invasive lobular carcinoma 浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma） invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌） （ILC）の標的パターン・一列縦隊パターン・臨床的特徴の総論 common features 総論（common features） common features（総論） は浸潤性小葉癌invasive lobular carcinoma浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma）invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌）に整理済みのため、本項目ではE-カドヘリン E-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin） E-cadherin（E-カドヘリン） 喪失の遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景） と組織亜型、画像診断上の落とし穴に焦点を当てる。

CDH1遺伝子と遺伝的背景

flowchart TD
    A["CDH1遺伝子異常（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='E-cadherin'>E-カドヘリン</span>をコード）"] --> B["体細胞性変異：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporadic'>孤発性</span>ILC"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>生殖細胞系列変異</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hereditary diffuse gastric cancer syndrome'>遺伝性びまん性胃癌症候群</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='E-cadherin'>E-カドヘリン</span>発現喪失"]
    C --> D
    D --> E["腫瘍細胞間接着の喪失"]
    E --> F["非接着性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-file'>単列</span>浸潤という共通形態"]

体細胞性CDH1変異は孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） ILCの大半で認められる。E-カドヘリンE-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン） の不活化は小葉系発癌のごく早期に起こる事象で、浸潤成分を伴わないLCISの段階ですでに発現が消失している一方、DCISDCIS（ductal carcinoma in situ）では保たれる¹。生殖細胞系列のCDH1変異は遺伝性びまん性胃癌症候群 hereditary diffuse gastric cancer syndrome 遺伝性びまん性胃癌症候群（hereditary diffuse gastric cancer syndrome） hereditary diffuse gastric cancer syndrome（遺伝性びまん性胃癌症候群） （hereditary diffuse gastric cancer：HDGC）の原因であり、この症候群では胃癌に加えて浸潤性小葉癌 invasive lobular carcinoma 浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma） invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌） のリスクも上昇する²。若年発症・多発性・両側性のILCや、びまん性胃癌の家族歴がある場合は遺伝カウンセリングを検討する。

⚠️ 「ほとんどのILCでCDH1変異がある」は、数え方で当たりも外れもする。 塩基配列の変異だけを数えると、原発性浸潤性小葉癌 invasive lobular carcinoma 浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma） invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌） 413検体でCDH1変異は65%である³。一方、変異にコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） 喪失を合わせた二対立遺伝子性biallelic 二対立遺伝子性（biallelic）biallelic（二対立遺伝子性） の不活化まで数えると、原発性浸潤性小葉癌 invasive lobular carcinoma 浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma） invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌） 364例のうちそれを欠くのは25例（約7%）にとどまる——つまり9割超で二対立遺伝子性 biallelic 二対立遺伝子性（biallelic） biallelic（二対立遺伝子性） に不活化されている⁴。⚠️ さらにE-カドヘリン E-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin） E-cadherin（E-カドヘリン） 蛋白の消失率とは別の数字である。 蛋白消失は免疫染色で見る表現型で、CDH1の変異・欠失だけでなくプロモーターのメチル化でも起こる。実際、二対立遺伝子性biallelic 二対立遺伝子性（biallelic）biallelic（二対立遺伝子性） の遺伝子変化 genetic changes 遺伝子変化（genetic changes） genetic changes（遺伝子変化） を欠く25例でもプロモーターのメチル化が63%にみられ、それも欠く症例ではCTNND1（p120）やAXIN2という別の細胞接着関連遺伝子の不活化が駆動因子 driver 駆動因子（driver） driver（駆動因子） になっていた⁴。「E-カドヘリンE-cadherin E-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン） 染色が陰性」＝「CDH1に変異がある」ではない。

💡 HDGCはCDH1だけではない。 IGCLCの2020年版指針では、HDGCは常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の癌症候群で原因の大半はCDH1の不活化生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） だが、少数の家系ではCTNNA1の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） による²。CDH1病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） 保持女性の乳癌の累積発症率 cumulative incidence 累積発症率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発症率） は80歳までで55%（95%CI 39〜68%）と推定される⁵。同じ研究では胃癌の累積発症率 cumulative incidence 累積発症率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発症率） が男性42%・女性33%と従来報告（男性40〜70%、女性56〜83%）より低く、家系集積を条件にした選択バイアス selection bias 選択バイアス（selection bias） selection bias（選択バイアス） の影響が大きいと指摘されている⁵——リスク数値は選ばれた集団によって変わる。

組織亜型

多形型pleomorphic 多形型（pleomorphic）pleomorphic（多形型） は非接着性・単列single-file 単列（single-file）single-file（単列） 浸潤という基本パターンは古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） と共通するが、細胞異型が強く予後がやや不良とされ、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） の検討では組織学的グレード histologic grade 組織学的グレード（histologic grade） histologic grade（組織学的グレード） とホルモン受容体 hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor） hormone receptor（ホルモン受容体）・HER2の結果を統合する。多形型pleomorphic 多形型（pleomorphic）pleomorphic（多形型） 40例の検討では、予後と有意に相関したのは多形型 pleomorphic 多形型（pleomorphic） pleomorphic（多形型） という組織型そのものではなく高齢とホルモン受容体 hormone receptor ホルモン受容体（hormone receptor） hormone receptor（ホルモン受容体） 陰性であり、乳管癌ductal carcinoma 乳管癌（ductal carcinoma）ductal carcinoma（乳管癌） と小葉癌の両方の性格をあわせもつ亜型と位置づけられている⁶。

画像診断上の留意点

ILCは腫瘍細胞が単列 single-file 単列（single-file） single-file（単列） に浸潤し、明瞭な腫瘤や強い線維形成性 fibril-forming 線維形成性（fibril-forming） fibril-forming（線維形成性） 反応を形成しにくいため、マンモグラフィmammography マンモグラフィ（mammography）mammography（マンモグラフィ） では正常乳腺組織に紛れて検出が遅れることがある。造影MRIは病変の広がりをより正確に評価できるため、術前の進展範囲評価に有用である。

⚠️ マンモグラフィmammography マンモグラフィ（mammography）mammography（マンモグラフィ） で異常が乏しくても、臨床的にしこりを触知する場合はILCを念頭に追加画像評価を検討する。標的パターン・一列縦隊パターン・多中心性・非典型的non-conventional 非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的） 転移部位の総論 common features 総論（common features） common features（総論） は浸潤性小葉癌invasive lobular carcinoma浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma）invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌）、非特殊型no special type (NST) 非特殊型（no special type (NST)）no special type (NST)（非特殊型） との対比は浸潤性乳癌invasive breast cancer 浸潤性乳癌（invasive breast cancer）invasive breast cancer（浸潤性乳癌） （非特殊型no special type (NST)非特殊型（no special type (NST)）no special type (NST)（非特殊型））、組織型全般は乳腺の悪性腫瘍を参照する。

まとめ

• 孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） ILCは体細胞性CDH1変異（変異のみでは約65%³、二対立遺伝子性biallelic 二対立遺伝子性（biallelic）biallelic（二対立遺伝子性） 不活化まで含めると9割超⁴）、家族性・多発例では生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） と遺伝性びまん性胃癌症候群 hereditary diffuse gastric cancer syndrome 遺伝性びまん性胃癌症候群（hereditary diffuse gastric cancer syndrome） hereditary diffuse gastric cancer syndrome（遺伝性びまん性胃癌症候群） を考慮する（少数の家系はCTNNA1による）²。
• 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） と多形型 pleomorphic 多形型（pleomorphic） pleomorphic（多形型） は基本パターンを共有するが、多形型pleomorphic 多形型（pleomorphic）pleomorphic（多形型） はグレードが高くHER2増幅を伴いうる（38例中35%との報告）⁶。
• ILCはマンモグラフィ mammography マンモグラフィ（mammography） mammography（マンモグラフィ） で過小評価されやすく、MRIMRI（magnetic resonance imaging）が進展範囲評価に有用である。