膠芽腫（分子診断基準とMGMTメチル化）

🧠 全体像：偽柵状壊死 pseudopalisading necrosis偽柵状壊死（pseudopalisading necrosis） pseudopalisading necrosis（偽柵状壊死）・微小血管増殖microvascular proliferation 微小血管増殖（microvascular proliferation）microvascular proliferation（微小血管増殖） という古典的組織所見と、IDHIDH（isocitrate dehydrogenase）野生型に限定するという診断の基本条件は膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）に既出である。本項では、これらの古典的所見を欠く場合でも診断を確定できる分子基準と、化学療法の反応性を左右するMGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） を補足する。

分子基準による診断（古典的組織所見を欠く場合）

現行のWHOWHO（World Health Organization） CNS分類（第5版、2021年）では、IDH野生型のびまん性星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） 系腫瘍について、偽柵状壊死pseudopalisading necrosis 偽柵状壊死（pseudopalisading necrosis）pseudopalisading necrosis（偽柵状壊死） や微小血管増殖 microvascular proliferation 微小血管増殖（microvascular proliferation） microvascular proliferation（微小血管増殖） のような古典的な高悪性度 high-grade (aggressive) 高悪性度（high-grade (aggressive)） high-grade (aggressive)（高悪性度） 所見がなくても、以下のいずれかの分子異常があればグレード4（膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） 相当）として扱う。

この「3つのうちいずれか1つ」という規則は、従来なら組織学的にgrade 2・3とされていたIDH野生型びまん性星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） 系腫瘍を分子膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） （molecular GBM、WHO grade 4）として扱うためのものである¹。

💡 名称も第5版で整理された。 現行分類での腫瘍名は「膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）、IDH野生型（glioblastoma, IDH-wildtype）」であり、IDH変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） のgrade 4病変は「星細胞腫、IDH変異型 mutant変異型（mutant） mutant（変異型）、grade 4（astrocytoma, IDH-mutant, grade 4）」という別の腫瘍名になる²。第5版は命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） とgradingの双方に従来と異なる方針を導入し、統合診断integrated diagnosis 統合診断（integrated diagnosis）integrated diagnosis（統合診断） と階層化レポートを重視する形をとった³。⚠️ 旧来の「多形膠芽腫glioblastoma multiforme多形膠芽腫（glioblastoma multiforme）glioblastoma multiforme（多形膠芽腫）」という呼び方は現行分類の腫瘍名としては使われない。旧登録症例を第5版へ読み替える作業を報告した研究でも、「glioblastoma, IDH-wildtype（以前は glioblastoma multiforme と呼ばれた）」と、追加の分子検査を要さず名称だけを改める対応として整理されている⁴。ただし実習・試験・古い文献ではなお目にするため、同じ病変を指す旧称として対応づけて覚え、答案で使う名称は現行の「膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）、IDH野生型」に寄せる。

💡 この規則は「成人型」びまん性膠腫の枠内の話である。 第5版では成人型と小児型の膠腫が初めて別々に分類され、成人型びまん性膠腫は星細胞腫（IDH変異型 mutant変異型（mutant） mutant（変異型））・乏突起膠腫oligodendroglioma 乏突起膠腫（oligodendroglioma）oligodendroglioma（乏突起膠腫） （IDH変異かつ1p/19q共欠失 1p/19q co-deletion 1p/19q共欠失（1p/19q co-deletion） 1p/19q co-deletion（1p/19q共欠失） 型）・膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） （IDH野生型）の3型へ整理された。膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） という診断名自体がIDH野生型に限定されたのもこの改訂である²。小児のびまん性膠腫は別体系で扱われるため、上の分子基準をそのまま当てはめない。

⚠️ 「壊死・微小血管増殖microvascular proliferation 微小血管増殖（microvascular proliferation）microvascular proliferation（微小血管増殖） がない＝低悪性度」と即断しない。IDH野生型の星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） 系腫瘍でこれらの分子基準のいずれかを満たせば、組織形態が一見穏やかでも生物学的には膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） と同等の予後不良群として扱う。補助化学放射線療法 chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy） chemoradiotherapy（化学放射線療法） を受けた連続708例の比較でも、分子膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） 65例の全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） 中央値は26か月で組織学的膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） 643例の21か月と有意差がなく（p=0.435）、無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値はむしろ13か月対8か月と長かった（p=0.0237）¹。

💡 「同等の予後不良群」がどの程度同等かは、なお検討中の論点である。 上の報告のように分子膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） のほうが無増悪生存が長いという結果もあり、組織学的膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） と完全に同じ振る舞いをするとまでは示されていない。分類上grade 4として同じ治療戦略に乗せるという運用上の合意と、生物学的挙動が同一だという主張は別のものとして扱う。

MGMTプロモーターメチル化とテモゾロミド感受性

MGMT（O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼO6-methylguanine-DNA methyltransferaseO6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（O6-methylguanine-DNA methyltransferase）O6-methylguanine-DNA methyltransferase（O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ））は、テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）などのアルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） がDNADNA（deoxyribonucleic acid）に作るO6-メチルグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） 付加体 adduct 付加体（adduct） adduct（付加体） を修復する酵素である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='temozolomide'>テモゾロミド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>にO6-メチル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adduct'>付加体</span>を形成"] --> B{"MGMTプロモーターはメチル化されているか"}
    B -->|"メチル化あり（サイレンシング）"| C["MGMT酵素が産生されず修復できない"]
    C --> D["腫瘍細胞死が起こりやすく、薬剤感受性が高い"]
    B -->|"メチル化なし"| E["MGMT酵素が産生され損傷を修復"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antimicrobial resistance, AMR'>薬剤耐性</span>を来しやすい"]

⚠️ MGMTメチル化の有無は治療の可否を決める絶対条件ではない。非メチル化例にもテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） は投与されうるが、あくまで反応性・予後を予測する補助的なバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） として扱う。分類上の位置づけも同じで、MGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） は診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではなくIDH野生型膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） における予測マーカー predictive marker 予測マーカー（predictive marker） predictive marker（予測マーカー） である⁵。上のEGFR増幅・+7/−10・TERTプロモーターTERT promoter TERTプロモーター（TERT promoter）TERT promoter（TERTプロモーター） 変異が「診断grade 診断（grade）grade（診断） を決める」分子所見であるのに対し、MGMTは「治療反応を予測する」分子所見であり、役割の階層が異なる。

💡 テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） の位置づけの根拠（Stuppレジメン）。 新規診断膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） に対し、放射線治療へ同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） テモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） （75 mg/m²/日）と6コースの維持テモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） を加える方式で、生存期間中央値が14.6か月対12.1か月へ延長した⁶。MGMTメチル化はこの枠組みのなかで誰がより恩恵を受けるかを見積もる指標であって、投与するかしないかを切り替えるスイッチではない。

まとめ

• 組織学的診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） （偽柵状壊死pseudopalisading necrosis偽柵状壊死（pseudopalisading necrosis）pseudopalisading necrosis（偽柵状壊死）・微小血管増殖microvascular proliferation微小血管増殖（microvascular proliferation）microvascular proliferation（微小血管増殖））とIDH野生型という条件の詳細は膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）を参照する。
• IDH野生型の星細胞 stellate cells 星細胞（stellate cells） stellate cells（星細胞） 系腫瘍では、EGFR増幅・+7/−10・TERTプロモーターTERT promoter TERTプロモーター（TERT promoter）TERT promoter（TERTプロモーター） 変異のいずれかがあれば、古典的組織所見を欠いても膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） 相当として扱う。
• MGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） はテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） が作るDNA損傷の修復を妨げ、薬剤感受性・予後の予測因子として働く。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） ではなく予測マーカー predictive marker 予測マーカー（predictive marker） predictive marker（予測マーカー） である点で、grade を決める分子基準とは役割が異なる⁵。
• 現行分類の腫瘍名は「膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）、IDH野生型」であり、IDH変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） のgrade 4は「星細胞腫、IDH変異型 mutant変異型（mutant） mutant（変異型）、grade 4」という別の名称になる。旧称「多形膠芽腫glioblastoma multiforme多形膠芽腫（glioblastoma multiforme）glioblastoma multiforme（多形膠芽腫）」は現行の腫瘍名としては使われず、旧称と現行名の対応は「glioblastoma multiforme → glioblastoma, IDH-wildtype」として扱われる²⁴。
• 治療の詳細は中枢神経腫瘍CNS tumor 中枢神経腫瘍（CNS tumor）CNS tumor（中枢神経腫瘍） の外科・薬物治療を参照する。