パーキンソン病（Braak病期分類とαシヌクレイノパチー）

🧠 全体像：黒質病理（Lewy小体Lewy bodyLewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体）・神経細胞脱落neuronal loss神経細胞脱落（neuronal loss）neuronal loss（神経細胞脱落））と臨床経過の総論 common features 総論（common features） common features（総論） はパーキンソン病（病理）に既出である。本項では、Lewy病理が脳内を進展していく順序を示すBraak病期分類 Braak staging Braak病期分類（Braak staging） Braak staging（Braak病期分類） と、αシヌクレインalpha-synuclein αシヌクレイン（alpha-synuclein）alpha-synuclein（αシヌクレイン） が蓄積する近縁疾患との対比を補足する。

Braak病期分類

⚠️ Braak病期は剖検所見に基づく病理進展モデルであり、個々の患者の臨床病期 clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)） clinical stage (cTNM)（臨床病期） と機械的に一対一対応するわけではない。運動症状が必ず病期3相当で出現するとは限らず、あくまで典型的な進展パターンを示す枠組みとして理解する。原著は、孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） パーキンソン病の病変が舌咽 glossopharyngeal (nerve)舌咽（glossopharyngeal (nerve)） glossopharyngeal (nerve)（舌咽）・迷走神経背側運動核dorsal motor nucleus of the vagus 迷走神経背側運動核（dorsal motor nucleus of the vagus）dorsal motor nucleus of the vagus（迷走神経背側運動核） と前嗅核という「誘導部位inductive site誘導部位（inductive site）inductive site（誘導部位）」から始まり、脳幹内を個体差 individual variation 個体差（individual variation） individual variation（個体差） の少ない上行性の経過で進み、続いて前内側側頭部 temporal region 側頭部（temporal region） temporal region（側頭部） mesocortexから新皮質 isocortex 新皮質（isocortex） isocortex（新皮質） （高次higher order 高次（higher order）higher order（高次） 感覚連合野 association cortex連合野（association cortex） association cortex（連合野）・前頭前野Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野） →一次感覚運動野の順）へ及ぶという病変の地誌的な広がりそのものに基づいて病期を提案したものである¹。

⚠️ 「一対一対応しない」と書く根拠はここにある。 批判的検証では、(1) Braakの記載する分布パターンは現行の臨床基準でパーキンソン病と診断された症例の文脈ではしばしば観察されるが、その文脈の外（とくにLewy小体型認知症 dementia with Lewy bodiesLewy小体型認知症（dementia with Lewy bodies） dementia with Lewy bodies（Lewy小体型認知症）、および神経症状を欠くシヌクレイン synuclein シヌクレイン（synuclein） synuclein（シヌクレイン） 病変）ではしばしば観察されないこと、(2) 神経学的徴候neurological signs 神経学的徴候（neurological signs）neurological signs（神経学的徴候） を欠いたまま剖検でBraak病期4〜6に達している高齢者が多数観察されており「下位脳幹lower brainstem 下位脳幹（lower brainstem）lower brainstem（下位脳幹） のシヌクレイン synuclein シヌクレイン（synuclein） synuclein（シヌクレイン） 病変＝早期パーキンソン病」という概念の予測妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） は疑わしいこと、(3) Braak病期とパーキンソン病の臨床重症度の間に相関がないことが指摘されている²。すべての症例に当てはまる分類ではないという留保は、この検証を踏まえたものである。

💡 前駆期Prodromal stage 前駆期（Prodromal stage）Prodromal stage（前駆期） の指標は「あるかないか」ではなく確率で扱う。 嗅覚低下hyposmia嗅覚低下（hyposmia）hyposmia（嗅覚低下）・REM睡眠行動障害REM sleep behavior disorderREM睡眠行動障害（REM sleep behavior disorder）REM sleep behavior disorder（REM睡眠行動障害）・便秘といった非運動症状は、MDSMDS（myelodysplastic syndrome）の前駆期 Prodromal stage 前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期） パーキンソン病研究基準（2015年策定、2019年改訂）で各指標の尤度比を掛け合わせて前駆期 Prodromal stage 前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期） である確率を算出する枠組みに組み込まれている。2019年の改訂では嗅覚低下 hyposmia 嗅覚低下（hyposmia） hyposmia（嗅覚低下） の陽性尤度比 positive likelihood ratio 陽性尤度比（positive likelihood ratio） positive likelihood ratio（陽性尤度比） が上昇し黒質高エコー hyperechoic 高エコー（hyperechoic） hyperechoic（高エコー） の陽性尤度比 positive likelihood ratio 陽性尤度比（positive likelihood ratio） positive likelihood ratio（陽性尤度比） が低下したほか、糖尿病・全般的認知機能低下 cognitive decline認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下）・身体不活動physical inactivity身体不活動（physical inactivity）physical inactivity（身体不活動）・男性の低血漿尿酸が新たな指標として加わった。上の表の「病期1〜2＝前駆期 Prodromal stage前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期）」という対応も、確率的stochastic (vs. deterministic) 確率的（stochastic (vs. deterministic)）stochastic (vs. deterministic)（確率的） な位置づけとして読む³。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower brainstem'>下位脳幹</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal vagal nucleus'>迷走神経背側核</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='olfactory bulb'>嗅球</span>）に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-synuclein'>αシヌクレイン</span>蓄積が始まる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus coeruleus'>青斑核</span>など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower brainstem'>下位脳幹</span>へ進展"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='substantia nigra pars compacta'>黒質緻密部</span>へ進展"]
    C --> D["運動症状が出現"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limbic system'>大脳辺縁系</span>へ進展"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isocortex'>新皮質</span>へ進展"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive decline'>認知機能低下</span>"]

💡 病期3で運動症状が出るころには、黒質の脱落はすでに相当進んでいる。 パーキンソン病20例の定量では黒質色素性 pigmented 色素性（pigmented） pigmented（色素性） ニューロンが発症後10年で45%失われる指数関数的 exponentially 指数関数的（exponentially） exponentially（指数関数的） 減少を示し、部位別の脱落は外側腹側層が最も高度（平均91%）で、内側腹側層71%・背側層56%と続いた。症状発現の時点ですでに外側腹側層で68%・尾側黒質全体で48%が脱落していると計算され、脱落開始から発症までの前症状期はおよそ5年と推定される。一方、対照36例では加齢による黒質緻密部 substantia nigra pars compacta 黒質緻密部（substantia nigra pars compacta） substantia nigra pars compacta（黒質緻密部） の脱落は10年あたり4.7%にとどまり、加齢性の脱落だけでは発症を説明できない⁴。

αシヌクレイノパチーのスペクトラム

まとめ

• 黒質病理・臨床経過の詳細はパーキンソン病（病理）を参照する。
• Braak病期分類Braak staging Braak病期分類（Braak staging）Braak staging（Braak病期分類） は、αシヌクレイン病理alpha-synuclein pathology αシヌクレイン病理（alpha-synuclein pathology）alpha-synuclein pathology（αシヌクレイン病理） が下位脳幹 lower brainstem 下位脳幹（lower brainstem） lower brainstem（下位脳幹） から新皮質 isocortex 新皮質（isocortex） isocortex（新皮質） へ進展する典型的パターンを示すが、臨床病期clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)）clinical stage (cTNM)（臨床病期） と厳密には一致しない（Braak病期4〜6でも無症候の高齢者が多数おり、病期と臨床重症度は相関しない）。
• Lewy小体型認知症dementia with Lewy bodiesLewy小体型認知症（dementia with Lewy bodies）dementia with Lewy bodies（Lewy小体型認知症）・多系統萎縮症multiple system atrophy (MSA) 多系統萎縮症（multiple system atrophy (MSA)）multiple system atrophy (MSA)（多系統萎縮症） もαシヌクレイノパチー alpha-synucleinopathy αシヌクレイノパチー（alpha-synucleinopathy） alpha-synucleinopathy（αシヌクレイノパチー） に含まれるが、蓄積する細胞・部位・臨床像がパーキンソン病と異なる。
• 認知症との時間関係による鑑別は変性性認知症を参照する。