パーキンソン病（病理）

🧠 全体像：パーキンソン病（Parkinson disease）は中脳黒質緻密部 substantia nigra pars compacta 黒質緻密部（substantia nigra pars compacta） substantia nigra pars compacta（黒質緻密部） のドパミン作動性神経細胞が変性・脱落する神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） である。標本では黒質の色素性 pigmented 色素性（pigmented） pigmented（色素性） ニューロン脱落・グリオーシスgliosis グリオーシス（gliosis）gliosis（グリオーシス） と、生き残った神経細胞内のLewy小体 Lewy body Lewy小体（Lewy body） Lewy body（Lewy小体） という2つの所見を対応させて読む。

標本の所見

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='substantia nigra pars compacta'>黒質緻密部</span>のドパミン作動性神経細胞"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-synuclein'>α-シヌクレイン</span>の異常凝集"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lewy body'>Lewy小体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Lewy neurite'>Lewy神経突起</span>の形成"]
    C --> D["神経細胞の変性・脱落"]
    D --> E["黒質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus coeruleus'>青斑核</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypopigmentation'>色素脱失</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gliosis'>グリオーシス</span>"]
    E --> F["線条体ドパミン低下"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parkinsonism'>パーキンソニズム</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinesia'>動作緩慢</span>・振戦・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rigidity'>固縮</span>）"]

パーキンソニズムとパーキンソン病

パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） は動作緩慢 bradykinesia 動作緩慢（bradykinesia） bradykinesia（動作緩慢） に安静時振戦 resting tremor 安静時振戦（resting tremor） resting tremor（安静時振戦） または固縮 rigidity 固縮（rigidity） rigidity（固縮） を伴う運動症候 motor features 運動症候（motor features） motor features（運動症候） 群の総称であり、表情減少、前傾姿勢stooped posture前傾姿勢（stooped posture）stooped posture（前傾姿勢）、姿勢反射障害postural instability 姿勢反射障害（postural instability）postural instability（姿勢反射障害） などを伴う。特発性パーキンソン病idiopathic Parkinson disease 特発性パーキンソン病（idiopathic Parkinson disease）idiopathic Parkinson disease（特発性パーキンソン病） はパーキンソニズム parkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism） parkinsonism（パーキンソニズム） を来す最も頻度の高い神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） だが、パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） は薬剤（ドパミン受容体拮抗薬など）や神経毒 neurotoxin神経毒（neurotoxin） neurotoxin（神経毒）、脳血管障害Cerebrovascular disease脳血管障害（Cerebrovascular disease）Cerebrovascular disease（脳血管障害）、正常圧水頭症、多系統萎縮症multiple system atrophy (MSA)多系統萎縮症（multiple system atrophy (MSA)）multiple system atrophy (MSA)（多系統萎縮症）・進行性核上性麻痺progressive supranuclear palsy (PSP) 進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy (PSP)）progressive supranuclear palsy (PSP)（進行性核上性麻痺） などの非定型変性疾患でも生じる。パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） を呈する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） の鑑別はパーキンソン症候群parkinsonian syndrome パーキンソン症候群（parkinsonian syndrome）parkinsonian syndrome（パーキンソン症候群） を呈する疾患を参照する。

⚠️ 「パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） ＝パーキンソン病」ではない。黒質のLewy小体 Lewy body Lewy小体（Lewy body） Lewy body（Lewy小体） という病理所見が確認できるのは特発性パーキンソン病 idiopathic Parkinson disease 特発性パーキンソン病（idiopathic Parkinson disease） idiopathic Parkinson disease（特発性パーキンソン病） （および関連するLewy小体 Lewy body Lewy小体（Lewy body） Lewy body（Lewy小体） 病）であり、薬剤性・血管性パーキンソニズムvascular parkinsonism 血管性パーキンソニズム（vascular parkinsonism）vascular parkinsonism（血管性パーキンソニズム） では異なる背景を持つ。

病態機序

Lewy小体Lewy body Lewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体） の主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） であるα-シヌクレイン alpha-synuclein α-シヌクレイン（alpha-synuclein） alpha-synuclein（α-シヌクレイン） はシナプス蛋白 synaptic protein シナプス蛋白（synaptic protein） synaptic protein（シナプス蛋白） の一つで、正常では凝集しない。異常な凝集・線維化とその蓄積は、プロテアソーム系proteasome systemプロテアソーム系（proteasome system）proteasome system（プロテアソーム系）・オートファジー系による分解機構の機能不全を示唆する。Braak仮説では、病理変化は前嗅核・舌咽glossopharyngeal (nerve)舌咽（glossopharyngeal (nerve)）glossopharyngeal (nerve)（舌咽）/迷走神経背側運動核dorsal motor nucleus of the vagus 迷走神経背側運動核（dorsal motor nucleus of the vagus）dorsal motor nucleus of the vagus（迷走神経背側運動核） という特定の誘導部位 inductive site 誘導部位（inductive site） inductive site（誘導部位） から始まり、脳幹内を上行して黒質を経て、前内側側頭部 temporal region 側頭部（temporal region） temporal region（側頭部） mesocortexから新皮質 isocortex 新皮質（isocortex） isocortex（新皮質） （高次higher order 高次（higher order）higher order（高次） 感覚連合野 association cortex連合野（association cortex） association cortex（連合野）・前頭前野Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野） が先、一次感覚運動野が後）へ進展するとされ¹、嗅覚低下hyposmia 嗅覚低下（hyposmia）hyposmia（嗅覚低下） や便秘、REM睡眠行動障害REM sleep behavior disorder REM睡眠行動障害（REM sleep behavior disorder）REM sleep behavior disorder（REM睡眠行動障害） といった運動症状に先行する非運動症状の存在と対応づけられる。孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） が大多数だが、SNCA・LRRK2・PARK7・PINK1・PRKNなどの変異による家族性の型も知られる。

⚠️ Braak病期説は「仮説」であって、全例に当てはまるわけではない。 Braakの記載した分布は現行の臨床基準でパーキンソン病と診断された症例ではしばしば観察されるが、その文脈の外——とくにLewy小体型認知症 dementia with Lewy bodiesLewy小体型認知症（dementia with Lewy bodies） dementia with Lewy bodies（Lewy小体型認知症）、および神経症状を欠くシヌクレイン synuclein シヌクレイン（synuclein） synuclein（シヌクレイン） 病変——ではしばしば観察されない。神経学的徴候neurological signs 神経学的徴候（neurological signs）neurological signs（神経学的徴候） を欠いたまま剖検でBraak病期4〜6に達している高齢者が多数報告されており、「下位脳幹lower brainstem 下位脳幹（lower brainstem）lower brainstem（下位脳幹） のシヌクレイン synuclein シヌクレイン（synuclein） synuclein（シヌクレイン） 病変＝早期パーキンソン病」という前提の予測妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） は疑わしい。さらにBraak病期と臨床重症度の間に相関はない²。病期説は病変の広がり方を整理する枠組みとして有用だが、個々の症例の進行度や発症を説明する物差しとして使わない。

💡 運動症状が出る時点で、黒質の細胞脱落はすでに高度である。 黒質緻密部substantia nigra pars compacta 黒質緻密部（substantia nigra pars compacta）substantia nigra pars compacta（黒質緻密部） の色素性 pigmented 色素性（pigmented） pigmented（色素性） ニューロンは発症後10年で45%が失われる指数関数的 exponentially 指数関数的（exponentially） exponentially（指数関数的） な脱落を示し、部位別には外側腹側層が最も高度（平均91%）で内側腹側層71%・背側層56%と続く。逆算back-calculate 逆算（back-calculate）back-calculate（逆算） すると、症状発現の時点ですでに外側腹側層で68%、尾側黒質全体で48%の細胞が失われており、細胞脱落の開始から発症までの前症状期はおよそ5年と推定される³。「◯%脱落すると発症する」という数値は文献により算出部位も方法も異なるため、どの部位の何を数えた値かとセットで覚える。

⚠️ 流布している「60%」「80%」は、数えているものが違う。 多くの総説は「運動症状は黒質ドパミン神経の約50%が失われた時点で出る」と書き、60〜70%という推定も提示されてきた。しかし黒質の細胞数を定量した研究は、Fearnley & Lees（年齢補正後31%）・Maら（外挿で約30%）・Greffardら（約30%）と一致して発症時の脱落を約30%と見積もる。一方「80%」は線条体・被殻putamen 被殻（putamen）putamen（被殻） のドパミンについての数値で、しばしば根拠に挙げられるBernheimerら（1973年）は64例中パーキンソン病39例・脳内ドパミン測定13例のみで罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） との回帰解析もしておらず、この推定を支えないと批判されている。より厳密な解析では、尾状核caudate nucleus 尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核） ドパミンの発症時外挿値が2コホートで68%・82%の減少、尾状核caudate nucleus 尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核） VMAT2VMAT2（vesicular monoamine transporter 2）結合部位が約50%（49%）の減少である⁴。

💡 つまり「黒質の細胞体がどれだけ死んだか」と「線条体の終末でドパミンがどれだけ減ったか」は別の量で、発症時点では後者のほうがはるかに大きい⁴。この差は、変性が細胞体より先に軸索・終末側で始まるという理解につながる。試験対策としては「発症時には黒質の細胞脱落がすでに相当進んでいる」という向きだけを押さえ、特定の%を単独の事実として暗記しない。加齢そのものによる黒質の脱落は10年あたり4.7%にとどまり、しかも脱落する部位がパーキンソン病と逆（加齢では外側腹側層が相対的に保たれる）なので、加齢の延長線上に本症があるわけではない³。

臨床経過と診断

臨床診断は、動作緩慢bradykinesia 動作緩慢（bradykinesia）bradykinesia（動作緩慢） に安静時振戦 resting tremor安静時振戦（resting tremor） resting tremor（安静時振戦）・固縮rigidity 固縮（rigidity）rigidity（固縮） の少なくとも一方を伴うパーキンソニズム parkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism） parkinsonism（パーキンソニズム） を確認し、他の原因を除外したうえで、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）への明瞭な反応など支持所見を組み合わせて行う。現行の枠組み（2015年のMDSMDS（myelodysplastic syndrome）臨床診断基準）は、この手順でパーキンソニズム parkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism） parkinsonism（パーキンソニズム） を確認したうえで、支持基準・絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） 除外基準 exclusion criterion除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準）・警告所見warning sign (red flag) 警告所見（warning sign (red flag)）warning sign (red flag)（警告所見） （red flags）を突き合わせて判定する⁵。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の詳細はパーキンソン病の診断を参照する。

病理学的な神経細胞脱落 neuronal loss神経細胞脱落（neuronal loss） neuronal loss（神経細胞脱落）・変性は不可逆的に進行し、多くは10〜15年の経過で運動症状の高度化・認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） に至る。レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） （ドパミン前駆体dopamine precursor (levodopa)ドパミン前駆体（dopamine precursor (levodopa)）dopamine precursor (levodopa)（ドパミン前駆体））を中心とする薬物療法は症状を大きく改善するが、神経変性neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性） そのものの進行を止める根治療法ではない。治療の詳細はパーキンソン病の治療、大脳基底核回路の病態生理は大脳基底核系の障害を参照する。

まとめ

• パーキンソン病は黒質緻密部 substantia nigra pars compacta 黒質緻密部（substantia nigra pars compacta） substantia nigra pars compacta（黒質緻密部） のドパミン作動性神経細胞脱落 neuronal loss 神経細胞脱落（neuronal loss） neuronal loss（神経細胞脱落） と、残存神経細胞内のα-シヌクレイン alpha-synuclein α-シヌクレイン（alpha-synuclein） alpha-synuclein（α-シヌクレイン） 凝集体（Lewy小体Lewy bodyLewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体））を特徴とする神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） である。
• パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） はパーキンソン病以外の薬剤性・血管性・非定型変性疾患でも生じる症候群であり、病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） とは区別する。
• Braak仮説は病理変化が下位脳幹 lower brainstem 下位脳幹（lower brainstem） lower brainstem（下位脳幹） から皮質へ進展するとし、運動症状に先行する非運動症状と対応づけられるが¹、全例に当てはまるわけではなく病期と臨床重症度も相関しないという批判がある²。
• 運動症状の発現時にはすでに黒質の細胞が高度に脱落しており（外側腹側層で68%、尾側黒質全体で48%との推定）、前症状期はおよそ5年と見積もられる³。よく引かれる「60%」「80%」という数値は、黒質の細胞数（定量研究では発症時に約30%）と線条体ドパミン量（同じく約50〜80%）という別々の量を混ぜたもので、そのまま単一の閾値として覚えない⁴。
• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） は症状を改善するが、進行性の神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） そのものを止める治療ではない。