原発性神経変性性認知症

🧠 全体像：認知症は日常生活を妨げる後天性認知機能低下 cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下） である。神経変性疾患neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患） を比較しつつ、血管性・混合性mixed 混合性（mixed）mixed（混合性） 病理や可逆的原因も同時に考える。

主要疾患の比較

💡 前頭側頭葉変性症frontotemporal lobar degeneration 前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration）frontotemporal lobar degeneration（前頭側頭葉変性症） の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は、行動障害behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害） 型と失語 aphasia 失語（aphasia） aphasia（失語） 型で別々に整備されている。 行動障害behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害） 型前頭側頭型認知症 frontotemporal dementia 前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia） frontotemporal dementia（前頭側頭型認知症） は、脱抑制disinhibition脱抑制（disinhibition）disinhibition（脱抑制）・無関心apathy無関心（apathy）apathy（無関心）/意欲低下lack of motivation意欲低下（lack of motivation）lack of motivation（意欲低下）・共感性empathy 共感性（empathy）empathy（共感性） 低下・常同/保続行動perseverative behavior保続行動（perseverative behavior）perseverative behavior（保続行動）・過食hyperphagia過食（hyperphagia）hyperphagia（過食）/口唇傾向hyperorality口唇傾向（hyperorality）hyperorality（口唇傾向）・遂行機能障害executive dysfunction 遂行機能障害（executive dysfunction）executive dysfunction（遂行機能障害） という6項目中3項目以上でpossible、生活機能低下と特徴的画像所見が加わればprobableと判定する2011年の国際基準がある¹。原発性進行性失語primary progressive aphasia 原発性進行性失語（primary progressive aphasia）primary progressive aphasia（原発性進行性失語） は非流暢 non-fluent非流暢（non-fluent） non-fluent（非流暢）/失文法agrammatism 失文法（agrammatism）agrammatism（失文法） 型・意味型・ロゴペニック型の3亜型に分類する2011年の基準が国際的に用いられ、萎縮パターンが典型的なら「imaging-supported」、病理・遺伝子データがあれば「with definite pathology」とさらに細分できる²。

⚠️ 前頭側頭葉変性症frontotemporal lobar degeneration 前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration）frontotemporal lobar degeneration（前頭側頭葉変性症） とALSは同じ遺伝子で重なりうる。 C9orf72の非コード領域の反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） 拡張は、家族性FTDの11.7%・家族性ALSの23.5%に同定される最も高頻度の遺伝学的異常であり、両疾患の表現型が同一家系内で生じうることを示す（他にMAPT・GRNの病的変異も家族性FTDの原因となる）³。分子病理molecular pathology 分子病理（molecular pathology）molecular pathology（分子病理） では、タウtau (protein) タウ（tau (protein)）tau (protein)（タウ） 蛋白症（Pick病Pick diseasePick病（Pick disease）Pick disease（Pick病）、進行性核上性麻痺progressive supranuclear palsy (PSP)進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy (PSP)）progressive supranuclear palsy (PSP)（進行性核上性麻痺）、皮質基底核変性症など）とTDP-43蛋白症（FTD-TDP、C9orf72関連例の多くなど）に大別され、臨床症候群clinical syndrome 臨床症候群（clinical syndrome）clinical syndrome（臨床症候群） と分子病理 molecular pathology 分子病理（molecular pathology） molecular pathology（分子病理） は必ずしも一対一に対応しない。

💡 反復頭部外傷 head injury (head trauma) 頭部外傷（head injury (head trauma)） head injury (head trauma)（頭部外傷） は慢性外傷性 traumatic 外傷性（traumatic） traumatic（外傷性） 脳症という別の分子病理 molecular pathology 分子病理（molecular pathology） molecular pathology（分子病理） を残しうる。 反復性軽症外傷性脳損傷 mild traumatic brain injury 軽症外傷性脳損傷（mild traumatic brain injury） mild traumatic brain injury（軽症外傷性脳損傷） 歴を持つ剖検85例の解析では68例に慢性外傷性 traumatic 外傷性（traumatic） traumatic（外傷性） 脳症の所見（リン酸化タウphosphorylated tau, p-tau リン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）phosphorylated tau, p-tau（リン酸化タウ） 病理が前頭葉 frontal lobe 前頭葉（frontal lobe） frontal lobe（前頭葉） 皮質の血管周囲局所病変から広範な脳領域 silent area 脳領域（silent area） silent area（脳領域） へ進行するstage I〜IVで分類される）を認め、大半がアメリカンフットボール選手であったこと、慢性外傷性 traumatic 外傷性（traumatic） traumatic（外傷性） 脳症が唯一の診断だったのは63%にとどまり、運動ニューロン疾患motor neuron disease運動ニューロン疾患（motor neuron disease）motor neuron disease（運動ニューロン疾患）・アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）・Lewy小体Lewy body Lewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体） 病との合併もみられたことが報告されている⁴。生前の確定診断は依然として困難である。

診断

flowchart TD
  A["本人・家族から経過聴取"] --> B["認知領域と日常生活機能を評価"]
  B --> C["せん妄、うつ、薬剤、感覚障害を除外"]
  C --> D["血液検査と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Clinical Types'>臨床型</span>を同定"]
  E --> F["必要時に髄液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography'>PET</span>・血液<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Biomarkers'>バイオマーカー</span>・遺伝評価"]

• スクリーニング検査screening test スクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査） だけで診断せず、機能低下と経時変化 evolution 経時変化（evolution） evolution（経時変化） を確認する。
• アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） では髄液Aβ42/40、リン酸化タウphosphorylated tau, p-tauリン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）phosphorylated tau, p-tau（リン酸化タウ）、アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）/タウPETtau PETタウPET（tau PET）tau PET（タウPET）、検証された血液バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） を診療目的と利用可能性に応じて選ぶ。2024年改訂基準は、アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） を臨床症候群 clinical syndrome 臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群） としてではなくバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） で定義される生物学的過程として捉え直した⁵。
• DLBとParkinson病認知症は認知症と運動症状の時間関係で臨床上区別するが、連続したLewy小体 Lewy body Lewy小体（Lewy body） Lewy body（Lewy小体） 病である。⚠️ 「1年ルール」は恣意的だが、今も維持されている。 2017年の第4版コンセンサス基準は、REM睡眠行動異常症REM sleep behavior disorder REM睡眠行動異常症（REM sleep behavior disorder）REM sleep behavior disorder（REM睡眠行動異常症） を支持的所見から中核的臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） へ格上げし（剖検確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） での出現率76%対非DLB4%）、基底核でのDATDAT（direct antiglobulin test）イメージング取り込み低下をアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） との鑑別に有用な指標的バイオマーカー indicative biomarker 指標的バイオマーカー（indicative biomarker） indicative biomarker（指標的バイオマーカー） に位置づけた（感度78%・特異度90%）。DLBとパーキンソン病認知症 Parkinson disease dementia パーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症） を分ける1年ルールは、恣意的な目安であるとしつつ臨床上有用だとして維持する立場が示されている⁶。

治療と支援

• コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） はアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） およびDLB/PDDの認知症状 cognitive symptoms 認知症状（cognitive symptoms） cognitive symptoms（認知症状） に用いる。メマンチンmemantineメマンチン（memantine）memantine（メマンチン）は中等度以降のアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） 等で検討する。
• 抗アミロイド抗体anti-amyloid antibody 抗アミロイド抗体（anti-amyloid antibody）anti-amyloid antibody（抗アミロイド抗体） は適格な早期アルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） で、アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 病理確認、ARIAリスク、MRIMRI（magnetic resonance imaging）監視、遺伝子型等を含む専門的選択が必要である。早期アルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） 1795例の第3相試験では進行抑制と輸液関連反応26.4%・ARIA-E12.6%が報告され⁷、APOE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） でARIAリスクが高いため遺伝子型判定 genotyping 遺伝子型判定（genotyping） genotyping（遺伝子型判定） が推奨される⁸。💡 地域により判断が分かれる。 米国では承認され使用されている一方、EUEU（European Union）のCHMPは当初レカネマブ lecanemabレカネマブ（lecanemab） lecanemab（レカネマブ）・ドナネマブdonanemab ドナネマブ（donanemab）donanemab（ドナネマブ） とも便益がリスクを上回らないとして拒否を勧告し、再審査後にAPOE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） を除く患者に限定して承認を勧告した⁹。
• 血管性認知障害vascular cognitive impairment 血管性認知障害（vascular cognitive impairment）vascular cognitive impairment（血管性認知障害） では血圧、糖尿病、脂質、喫煙、心房細動などの再発予防を個別化する。全員への一律抗血小板薬 antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬） ではない。
• 運転、服薬、金銭、転倒、嚥下、介護者caregiver 介護者（caregiver）caregiver（介護者） 負担、意思決定支援を早期から扱う。

まとめ

• 症候群、病因、病理を混同しない。
• 血管性認知症vascular dementia血管性認知症（vascular dementia）vascular dementia（血管性認知症）は「原発性変性性」の分類外 Other 分類外（Other） Other（分類外） だが、混合病理mixed pathology 混合病理（mixed pathology）mixed pathology（混合病理） の理解に必須である。
• 診断は臨床経過を軸に、画像とバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） を目的に応じて加える。