抗原提示とMHC

🧠 T細胞は「抗原そのもの」ではなく「MHCに載ったペプチド断片」しか見ていない、と読む。 これをMHC拘束性restrictive拘束性（restrictive）restrictive（拘束性）認識と呼び、TCR（T細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体））は抗原ペプチド＋MHCの複合体を同時に認識する共認識co-recognition共認識（co-recognition）co-recognition（共認識）を行う（Doherty & Zinkernagelの1996年ノーベル生理学・医学賞の発見）。B細胞受容体が可溶性・立体構造conformational立体構造（conformational）conformational（立体構造）そのままの天然抗原native antigen天然抗原（native antigen）native antigen（天然抗原）を直接認識できるのとは対照的——同じ「抗原認識」でもT細胞とB細胞では見ているものが根本的に違う。

T細胞認識の絶対条件

可溶性の天然抗原native antigen天然抗原（native antigen）native antigen（天然抗原）や、加工されていない細胞表面抗原cell-surface antigen細胞表面抗原（cell-surface antigen）cell-surface antigen（細胞表面抗原）だけではT細胞応答は起こらない。T細胞が反応するのは、MHC分子に提示された、加工済み（processed）の抗原ペプチドだけ。

抗原提示細胞とMHC

MHC（主要組織適合遺伝子複合体major histocompatibility complex (MHC)主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex (MHC)）major histocompatibility complex (MHC)（主要組織適合遺伝子複合体）、major histocompatibility complex）＝ヒトではHLA（ヒト白血球抗原human leukocyte antigen (HLA)ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen (HLA)）human leukocyte antigen (HLA)（ヒト白血球抗原）、human leukocyte antigen）と呼ばれる、細胞表面の同種抗原性タンパクimmunogenic alloantigen protein同種抗原性タンパク（immunogenic alloantigen protein）immunogenic alloantigen protein（同種抗原性タンパク）。MHC-Iはすべての有核細胞all nucleated cells有核細胞（all nucleated cells）all nucleated cells（有核細胞）に、MHC-IIは樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）・マクロファージ・B細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞professional antigen-presenting cell (professional APC)プロフェッショナル抗原提示細胞（professional antigen-presenting cell (professional APC)）professional antigen-presenting cell (professional APC)（プロフェッショナル抗原提示細胞）に限定して発現する。

2つの抗原処理経路

flowchart TD
  A["抗原の由来"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous pathway'>内因性経路</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytosol-derived'>細胞質由来</span><br>自己・ウイルス・腫瘍タンパク"]
  A --> C["外因性経路<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='endosome'>エンドソーム</span>/リソソーム由来"]
  B --> D["MHC-I 提示 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>（Tc）が認識"]
  C --> E["MHC-II 提示 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='helper T cell'>ヘルパーT細胞</span>（Th）が認識"]

💡 細胞内では病原体は細胞質かベシクル（小胞）のどちらかに存在し、MHC-IとMHC-IIはこの違いを反映して働く。 内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）の例：ウイルス、腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）、一部の細胞内寄生細菌（例：Listeria monocytogenes）。外因性経路の例：細胞内寄生菌（例：Mycobacterium）や細胞外寄生菌（例：Neisseria gonorrhoeae）が貪食された場合。細胞内でMHC-Iと抗原ペプチドは物理的に分離した場所に存在し、細胞内で出会って初めて強固に結合し、以後は常に一緒に細胞表面へ現れる。

MHC-I：内因性経路の詳細

プロテアソームが細胞質内タンパク（自己・変性自己＝腫瘍、ウイルス由来）を8〜9アミノ酸のペプチドに分解する。TAP1-2（抗原プロセシング関連輸送体、transporter associated with antigen processing）がATP依存的にこれらのペプチドを粗面小胞体rough endoplasmic reticulum (rER)粗面小胞体（rough endoplasmic reticulum (rER)）rough endoplasmic reticulum (rER)（粗面小胞体）内腔へ輸送する——TAPは8アミノ酸超の疎水性ペプチドでカルボキシ末端をもつものを優先的に選ぶ。

RER内では、新規合成されたMHC-I（α鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）＋β2ミクログロブリンbeta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin）beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン）、β2-microglobulin）がシャペロン複合体chaperone complexシャペロン複合体（chaperone complex）chaperone complex（シャペロン複合体）の助けを借りてペプチドを受け取り、ペプチドがMHC-Iの構成要素そのものになることで安定化する。完成したMHC-I＋内因性ペプチド複合体はゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体）を経て細胞表面へ輸送され、細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）（Tc）に認識される。この経路はすべての有核細胞all nucleated cells有核細胞（all nucleated cells）all nucleated cells（有核細胞）で常時作動している。

MHC-II：外因性経路の詳細

プロフェッショナル抗原提示細胞professional antigen-presenting cell (professional APC)プロフェッショナル抗原提示細胞（professional antigen-presenting cell (professional APC)）professional antigen-presenting cell (professional APC)（プロフェッショナル抗原提示細胞）の2大系統：

取り込まれた抗原はエンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）内で分解される。一方、新規合成されたMHC-II（α鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）＋β鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖））はRER・ゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体）で不変鎖invariant chain不変鎖（invariant chain）invariant chain（不変鎖）と結合した状態（MHC-IIαβ＋Ii複合体）で輸送され、酸性リソソーム（酸性リソソーム区画＝MIIC：MHC class II compartment）でIiは部分分解されCLIcritical limb ischemiaCLI（critical limb ischemia）critical limb ischemia（CLI）Pという断片として溝に残る。HLA-DMがCLIcritical limb ischemiaCLI（critical limb ischemia）critical limb ischemia（CLI）Pを外し、代わりに外因性ペプチドをMHC-IIの溝にロードする（MHC-IにおけるTAPと機能的に類似した役割）。完成したMHC-II＋外因性ペプチド複合体は細胞表面へ運ばれ、ヘルパーT細胞helper T cellヘルパーT細胞（helper T cell）helper T cell（ヘルパーT細胞）（Th）に提示される。

⭐ 樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）は「CD4リンパ球の分化運命differentiation fate分化運命（differentiation fate）differentiation fate（分化運命）を決める監督」。 Toll様受容体シグナルを受けた樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）は、抗原提示と同時にCD4陽性リンパ球がどのT細胞サブセット（例：Th1）に分化するかを決定する。Th1へ分化すれば末梢へ移動し細胞性免疫応答cell-mediated immune response細胞性免疫応答（cell-mediated immune response）cell-mediated immune response（細胞性免疫応答）を発動、マクロファージが効率的に細菌を排除する。樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）は病原体をリンパ節へ運びナイーブT細胞に抗原を提示してその活性化・分化の方向性を決定する（＝プライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング）、priming）のに対し、B細胞・マクロファージはすでに分化したエフェクターT細胞effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞）に抗原を提示し、その機能を促進するシグナルを受け取るという役割分担がある。

MHC分子の構造比較

MHCの遺伝学

ヒト第6染色体上にMHC-I遺伝子領域・MHC-II遺伝子領域・MHC-III遺伝子領域（補体遺伝子：C4b, Factor B, C4a, C2, C3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素））が並んで存在する。

⭐ 多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）×多型性polymorphic多型性（polymorphic）polymorphic（多型性）×共優性codominant共優性（codominant）codominant（共優性）の掛け算が、MHC分子の圧倒的な多様性を生む。 1個体は最大6種類の異なるMHC-I分子・6種類の異なるMHC-II分子を同時に発現でき、これにより1つの細胞が多様なMHC分子群を表面に呈示できる。個体内・集団内双方でのMHC多様性が、感染症・自己免疫疾患への抵抗性/易罹患性susceptibility易罹患性（susceptibility）susceptibility（易罹患性）、移植適合性、さらには体臭・配偶者選好mating preference配偶者選好（mating preference）mating preference（配偶者選好）にまで影響するとされる。

HLA型と疾患の関連

主に自己免疫疾患との関連が多い。

💡 「なぜ私たちはこれほど互いに違うのか」——MHC多型の進化的説明。 観察される非同類交配（dissortative mating、自分と異なるMHC型のパートナーを好む傾向）は、集団レベルでアレルの多様性（特にアレルスーパータイプのヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性）を最大化する適応戦略と考えられている。これは集団にとっての選択上の利点であり、個体レベルでの単純な説明はない。

特殊な抗原提示

いずれも「常識」を覆す例外的パターンとして講義で強調される。

⚠️ すべてのMHC-Iが細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）を活性化するわけではない。 非古典的non-classical非古典的（non-classical）non-classical（非古典的）HLA-E・-F・-G分子は多型性polymorphic多型性（polymorphic）polymorphic（多型性）が低く、提示するペプチドのレパートリーも限定的。妊娠中に胎児（母体から見れば「異物」）が拒絶されないよう保護する調節的機能をもち、NK細胞のNKG2A（KIR）などに認識され抑制シグナルinhibitory signal抑制シグナル（inhibitory signal）inhibitory signal（抑制シグナル）を送る。

⚠️ 樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）は外因性抗原exogenous antigen外因性抗原（exogenous antigen）exogenous antigen（外因性抗原）をヘルパーT細胞helper T cellヘルパーT細胞（helper T cell）helper T cell（ヘルパーT細胞）だけに提示するわけではない。 交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）により、外因性由来の抗原がMHC-Iに載せられ細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）にも提示される。ウイルスはしばしば古典的なMHC-I提示経路を阻害するため、抗ウイルス・抗腫瘍のCTL（細胞傷害性Tリンパ球）免疫を成立させるには交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）（腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）の場合は交差プライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング）＝cross-priming）が不可欠になる。

⚠️ 抗原を取り込んだ樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）だけがそれを提示できるわけではない。 交差ドレッシングcross-dressing交差ドレッシング（cross-dressing）cross-dressing（交差ドレッシング）により、樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）は感染細胞表面に既に出来上がっているMHC-Iペプチド複合体を、細胞外微小小胞extracellular microvesicle細胞外微小小胞（extracellular microvesicle）extracellular microvesicle（細胞外微小小胞）を介して他の細胞から受け取り、追加の抗原処理なしにそのまま提示できる——提示効率を高める仕組み。

⚠️ 樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）が提示するのはタンパク質由来の抗原だけではない。 CD1を介して両親媒性amphipathic両親媒性（amphipathic）amphipathic（両親媒性）の脂質抗原もT細胞に提示される。CD1の構造はMHC-Iに似るが、溝はより大きく・深く・疎水性が強く、リガンドの親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性）部分がTCRに露出する構造になっている。

⚠️ 加工・提示された抗原だけがT細胞を活性化するわけではない。 スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）はMHC-ペプチド複合体とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に、TCRとMHC分子の間を（抗原処理を経ずに）直接架橋cross-bridge直接架橋（cross-bridge）cross-bridge（直接架橋）し、誤った抗原提示を強制する。黄色ブドウ球菌のブドウ球菌エンテロトキシンenterotoxinエンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン）（SE）やトキシックショック症候群毒素1（TSST-1）が代表例——大量のサイトカイン産生を引き起こし、全身性の毒性を招く。

まとめ

• T細胞はMHC拘束性restrictive拘束性（restrictive）restrictive（拘束性）認識により「MHC＋加工済みペプチド」の複合体だけを認識し、B細胞は天然抗原native antigen天然抗原（native antigen）native antigen（天然抗原）をそのまま認識する（Doherty & Zinkernagel、1996年ノーベル賞）。
• 内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）（プロテアソーム→TAP→RER→MHC-I→Tc認識、全有核細胞all nucleated cells有核細胞（all nucleated cells）all nucleated cells（有核細胞））と外因性経路（貪食/BCR取り込み→エンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）→Ii/CLIcritical limb ischemiaCLI（critical limb ischemia）critical limb ischemia（CLI）P→HLA-DM→MHC-II→Th認識、プロフェッショナルAPC限定）の2系統がある。
• MHC-Iは閉じたポケットで8〜9アミノ酸、MHC-IIは開いた溝で11〜25アミノ酸を提示するという構造的な違いがある。
• MHC遺伝子は多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）・多型性polymorphic多型性（polymorphic）polymorphic（多型性）・共優性遺伝codominantly inherited共優性遺伝（codominantly inherited）codominantly inherited（共優性遺伝）という3つの性質の掛け算で、個体・集団レベルの圧倒的な多様性を生み、HLA型は特定の自己免疫疾患と関連する。
• 非古典的non-classical非古典的（non-classical）non-classical（非古典的）MHC-I（妊娠時の胎児保護）、交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）・交差プライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング）（抗ウイルス/抗腫瘍CTL免疫）、交差ドレッシングcross-dressing交差ドレッシング（cross-dressing）cross-dressing（交差ドレッシング）（微小小胞を介した提示効率化）、CD1による脂質提示、スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）による非古典的non-classical非古典的（non-classical）non-classical（非古典的）T細胞活性化——「例外」が抗原提示システムの奥行きを示す。