Internal Medicine · H-24

慢性リンパ性白血病・小リンパ球性リンパ腫

Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma

前提：病態: 慢性リンパ性白血病（CLL）EGFR・ABL・BCL2遺伝子（腫瘍形成への関与）
薬剤: ベンダムスチン
疾患: 慢性リンパ性白血病

🧠 全体像：慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）と小リンパ球small lymphocyte小リンパ球（small lymphocyte）small lymphocyte（小リンパ球）性リンパ腫は同一の成熟B細胞腫瘍で、主な病変部位と末梢血の腫瘍細胞数で呼称を分ける。早期・無症候例は治療せず観察し、病期だけでなく活動性疾患の有無を治療開始の基準とする。

CLL・SLL・MBLの区別

病態	末梢血のクローン性B細胞	リンパ節・臓器病変
単クローン性B細胞リンパ球増加症monoclonal B-cell lymphocytosis単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis）monoclonal B-cell lymphocytosis（単クローン性B細胞リンパ球増加症）（monoclonal B-cell lymphocytosis：MBL）	5×10^9/L未満	腫大や症状なし
CLL	5×10^9/L以上が3か月以上持続	あってもなくてもよい
SLL	5×10^9/L未満	リンパ節などの組織病変あり

CLL細胞L cellL細胞（L cell）L cell（L細胞）は典型的にCD19、CD5、CD23を共発現co-expression共発現（co-expression）co-expression（共発現）し、CD20と表面免疫グロブリンsurface immunoglobulin表面免疫グロブリン（surface immunoglobulin）surface immunoglobulin（表面免疫グロブリン）の発現は弱い。末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）では小型成熟リンパ球と、壊れやすい細胞に由来する核影を認める。

臨床像

健診で偶然chance偶然（chance）chance（偶然）見つかる持続性リンパ球増加
無痛性リンパ節腫脹painless lymphadenopathy無痛性リンパ節腫脹（painless lymphadenopathy）painless lymphadenopathy（無痛性リンパ節腫脹）、脾腫、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）
骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）による貧血、血小板減少
低γグロブリン血症による反復感染recurrent infection反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染）
自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、免疫性血小板減少症immune thrombocytopenia, ITP免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP）immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症）
B症状、急速なリンパ節増大、LDH上昇ではRichter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）を疑う

Richter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）はCLL/SLLから高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）リンパ腫、主にDLBCLへ移行する病態であり、疑わしい場合はPET/CTで部位を選び再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）する。

診断と治療前評価

flowchart TD
    A["持続性リンパ球増加またはリンパ節腫脹"] --> B["血算・塗抹・末梢血<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>"]
    B --> C{"クローン性B細胞が5×10^9/L以上か"}
    C -->|"はい"| D["CLL"]
    C -->|"いいえ"| E{"組織病変があるか"}
    E -->|"はい"| F["生検でSLLを確認"]
    E -->|"いいえ"| G["MBL"]
    D --> H["治療前にTP53/del17p・IGHVなどを評価"]
    F --> H

治療が必要になった時点で、少なくともdel(17p)/TP53異常とIGHV変異状態を評価する。これらは治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）と予後に大きく関わる。

Rai病期分類

Rai病期	所見	従来のリスク群
0	リンパ球増加のみ	低リスク
I	リンパ球増加＋リンパ節腫脹	中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）
II	リンパ球増加＋肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）または脾腫	中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）
III	リンパ球増加＋貧血（Hb 11 g/dL未満）	高リスク
IV	リンパ球増加＋血小板減少（10万/μL未満）	高リスク

Rai病期は予後評価には有用だが、病期だけを理由に治療を開始しない。

治療開始基準

flowchart TD
    A["CLL/SLLを診断"] --> B{"活動性疾患があるか"}
    B -->|"いいえ"| C["定期的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='watchful waiting'>無治療経過観察</span>"]
    B -->|"はい"| D["分子所見・併存症・薬剤相互作用を評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='targeted therapy'>標的治療</span>を中心に選択"]

活動性疾患には、進行性骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）、巨大または進行性リンパ節腫脹・脾腫、急速なリンパ球増加、治療抵抗性自己免疫性血球減少、症候性節外病変、疾患関連B症状などが含まれる。リンパ球数が多いという理由だけでは治療しない。

現在の治療原則

治療群	特徴
共有結合型BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）	継続投与型。心房細動、出血、高血圧、薬物相互作用などを考慮
ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）＋オビヌツズマブobinutuzumabオビヌツズマブ（obinutuzumab）obinutuzumab（オビヌツズマブ）	期間限定治療が可能。開始時の腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）リスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）と漸増が必須
その他の標的薬	再発・耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）、前治療に応じて非共有結合型BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）などを選択

del(17p)/TP53異常では従来型化学療法conventional chemotherapy従来型化学療法（conventional chemotherapy）conventional chemotherapy（従来型化学療法）への反応が乏しく、標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）を優先する。化学免疫療法は現在、初回治療の一般的な標準ではない。代表的な化学免疫療法であるベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）＋リツキシマブ（BR療法）もフィットな患者へのかつての選択肢だったが、BTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）・ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）基盤の標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）にその座を譲っている。

支持療法

不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）、感染症の早期治療、選択例で免疫グロブリン補充
抗CD20抗体や免疫抑制治療前のB型肝炎再活性化hepatitis B reactivationB型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation）hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化）評価
自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）・ITPへの適切な治療
皮膚がんを含む二次がんの予防・検診

まとめ

CLLとSLLは同一腫瘍で、末梢血クローン性B細胞数5×10^9/Lが呼称の境界となる。
早期・無症候例では治療せず観察し、Rai病期だけで治療を始めない。
治療前にTP53/del17pとIGHVを評価する。
現在の初回治療はBTK阻害薬BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬）またはベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス）基盤の標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）が中心である。