Internal Medicine · H-25

多発性骨髄腫

Multiple Myeloma

前提：病態: 多発性骨髄腫／形質細胞疾患
前提：正常: Bリンパ球と液性免疫応答
疾患: 多発性骨髄腫
スコア: IMPEDE-VTEスコア SAVEDスコア

🧠 全体像：多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）は、骨髄内Intraosseous骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内）でクローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）が増殖し、単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）と臓器障害を来す形質細胞腫瘍である。診断は従来のCRAB臓器障害だけでなく、近い将来に臓器障害へ進む可能性が極めて高い3つのバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）を加えたSLiM-CRABで行う。

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal plasma cells'>クローン性形質細胞</span>の増殖"] --> B["破骨細胞活性化・骨芽細胞抑制"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・高Ca血症"]
    A --> D["骨髄の正常造血を抑制"]
    D --> E["貧血・感染・出血"]
    A --> F["M蛋白・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free light chain (FLC)'>遊離軽鎖</span>を産生"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cast nephropathy'>円柱腎症</span>・腎障害"]
    F --> H["正常免疫グロブリン抑制・感染"]

SLiM-CRAB診断基準

骨髄中クローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）10%以上、または生検で証明された骨性/髄外extramedullary髄外（extramedullary）extramedullary（髄外）形質細胞腫があり、次の骨髄腫定義事象myeloma-defining event, MDE骨髄腫定義事象（myeloma-defining event, MDE）myeloma-defining event, MDE（骨髄腫定義事象）のいずれかを満たすと活動性MMと診断する。

CRAB：骨髄腫に起因する臓器障害

項目	基準
C：高Ca血症	血清Caが基準上限upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限）より1 mg/dL超、または11 mg/dL超
R：腎障害	CrCl 40 mL/min未満、または血清Cr 2 mg/dL超
A：貧血	Hb 10 g/dL未満、または基準下限より2 g/dL超低下
B：骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）	単純CTnoncontrast CT単純CT（noncontrast CT）noncontrast CT（単純CT）、PET/CTなどで1個以上の溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）

SLiM：臓器障害を予測するバイオマーカー

項目	基準
S：骨髄形質細胞bone marrow plasma cells骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞）	クローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）60%以上
Li：遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖）	関与/非関与遊離軽鎖比involved/uninvolved FLC ratio非関与遊離軽鎖比（involved/uninvolved FLC ratio）involved/uninvolved FLC ratio（非関与遊離軽鎖比）100以上、かつ関与FLC 100 mg/L以上
M：MRI	5 mm以上の局所病変が2個以上

MGUS・くすぶり型・活動性MM

病態	主な定義	臓器障害・MDE
意義不明の単クローン性γグロブリン血症monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)意義不明の単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)）monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)（意義不明の単クローン性γグロブリン血症）（MGUS）	血清M蛋白3 g/dL未満、骨髄形質細胞bone marrow plasma cells骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞）10%未満	なし
くすぶり型多発性骨髄腫smoldering multiple myelomaくすぶり型多発性骨髄腫（smoldering multiple myeloma）smoldering multiple myeloma（くすぶり型多発性骨髄腫）	血清M蛋白3 g/dL以上、尿中M蛋白500 mg/24 h以上、または骨髄形質細胞bone marrow plasma cells骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞）10〜59%	なし
活動性MM	クローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）/形質細胞腫＋SLiM-CRAB	あり

MGUSとくすぶり型MMは原則として定期観察するが、進展リスクに応じて頻度を調整する。

臨床像

持続する背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）・肋骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）、椎体圧迫
倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、息切れshortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ）などの正球性貧血normocytic anemia正球性貧血（normocytic anemia）normocytic anemia（正球性貧血）
反復する細菌感染
口渇、多尿、便秘、意識変容などの高Ca血症
蛋白尿、急性または慢性腎障害
末梢神経障害、手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）、心不全などではALアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）も考える

診断検査

検査	評価内容
血清・尿蛋白電気泳動、免疫固定immunofixation免疫固定（immunofixation）immunofixation（免疫固定）	M蛋白の検出と型判定
血清遊離軽鎖serum free light chain血清遊離軽鎖（serum free light chain）serum free light chain（血清遊離軽鎖）	軽鎖型・非分泌型を含むクローン評価
血算、Ca、Cr、アルブミン、LDH、β2ミクログロブリンbeta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin）beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン）	臓器障害、病期、予後
骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・生検	形質細胞比率、形態、フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）
FISH/遺伝学的検査	del(17p)、t(4;14)、1q増幅などのリスク評価
全身低線量CTlow-dose CT低線量CT（low-dose CT）low-dose CT（低線量CT）、PET/CT、MRI	溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）、髄外extramedullary髄外（extramedullary）extramedullary（髄外）病変、MRI局所病変

治療

flowchart TD
    A["活動性MMを診断"] --> B["年齢だけでなく全身状態・臓器機能を評価"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autograft'>自家移植</span>適応か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-CD38 antibody'>抗CD38抗体</span>を含む3〜4剤<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induction therapy'>導入療法</span>"]
    D --> E["幹細胞採取・大量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melphalan'>メルファラン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autograft'>自家移植</span>"]
    E --> F["維持療法"]
    C -->|"いいえ"| G["脆弱性に合わせた<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-CD38 antibody'>抗CD38抗体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Proteasome inhibitors'>プロテアソーム阻害薬</span>・免疫調節薬などの併用"]

治療薬には抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）、プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）、免疫調節薬、副腎皮質ステロイドなどがあり、再発時には前治療、耐性、細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）的リスクに応じてCAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）や二重特異性抗体bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体）も検討する。

支持療法

骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）：ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）またはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）、歯科評価、鎮痛、必要時放射線・整形外科治療surgery外科治療（surgery）surgery（外科治療）
腎障害：脱水を補正し、NSAIDsや造影剤など腎毒性因子toxic factors毒性因子（toxic factors）toxic factors（毒性因子）を避け、骨髄腫治療を速やかに開始
高Ca血症：等張液isotonic fluid等張液（isotonic fluid）isotonic fluid（等張液）補液、骨吸収抑制薬antiresorptive agent骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬）、重症度に応じカルシトニンなど
感染：ワクチン、抗菌・抗ウイルス予防を治療内容に合わせる
血栓：免疫調節薬使用時の静脈血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）を個別化

まとめ

MMはクローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）増殖とM蛋白により骨、腎、造血、免疫を障害する。
活動性MMはCRABだけでなくSLiMの3バイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）でも診断できる。
MGUS・くすぶり型MM・活動性MMを区別し、無症候前駆状態は原則観察する。
現在は抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）を含む多剤導入、適格例の自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）、維持療法が治療の柱である。