Pathology · C/12

多発性骨髄腫／形質細胞疾患

Multiple myeloma and related plasma cell disorders

タグ: High-yield / ポイント
応用トピック: 多発性骨髄腫多発性骨髄腫
疾患: Waldenströmマクログロブリン血症孤立性形質細胞腫多発性骨髄腫
検査値: M蛋白血清遊離軽鎖

🧠 全体像：形質細胞腫瘍は「単クローン性の形質細胞がどれだけ・どこで増えるか」で6型に分かれ、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）はその中核をなす。骨髄腫の症状（骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・腎障害・貧血・易感染性・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症））は、すべて骨髄における腫瘍性形質細胞の増殖とM蛋白の大量産生という一つの原因から説明できる。

形質細胞腫瘍の一般的特徴

形質細胞（終末分化terminal differentiation終末分化（terminal differentiation）terminal differentiation（終末分化）したB細胞）の腫瘍
形質細胞へ分化するB細胞のクローンから生じ、単一の完全・部分免疫グロブリンを分泌 → 血清中にM蛋白として検出（＝単クローン性γグロブリン血症monoclonal gammopathy単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy）monoclonal gammopathy（単クローン性γグロブリン血症））
中高年の患者を侵す、ピークは70歳

主要な6型：

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（最重要）
孤立性形質細胞腫Solitary Plasmacytoma孤立性形質細胞腫（Solitary Plasmacytoma）Solitary Plasmacytoma（孤立性形質細胞腫）
リンパ形質細胞性リンパ腫
重鎖病Heavy-Chain Disease重鎖病（Heavy-Chain Disease）Heavy-Chain Disease（重鎖病）
一次性アミロイドーシスPrimary Amyloidosis一次性アミロイドーシス（Primary Amyloidosis）Primary Amyloidosis（一次性アミロイドーシス）
意義不明の単クローン性γグロブリン血症monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)意義不明の単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)）monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)（意義不明の単クローン性γグロブリン血症）（MGUS）

多発性骨髄腫

定義

骨髄における腫瘍性形質細胞（「骨髄腫細胞myeloma cell骨髄腫細胞（myeloma cell）myeloma cell（骨髄腫細胞）」）のクローン性増殖clonal proliferationクローン性増殖（clonal proliferation）clonal proliferation（クローン性増殖） → 全身骨格の多発性溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）。

発生機序

腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）は骨髄間質の線維芽細胞・マクロファージ由来のIL-6が支持
IgH（14番染色体）とサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1・FGFR3・サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）3などとの染色体転座chromosomal translocation染色体転座（chromosomal translocation）chromosomal translocation（染色体転座） → Dサイクリンの調節不全 → 制御不能な増殖

flowchart TD
    A["IgH（14番染色体）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>1・FGFR3・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>3の転座"] --> B["Dサイクリンの調節不全"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>の制御不能な増殖<br>（骨髄間質由来IL-6が支持）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>由来サイトカイン<br>RANKリガンド"]
    D --> E["破骨細胞の活性化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cortical'>皮質骨</span>のびらん→多巣性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>"]

形態

骨髄：増殖する成熟形質細胞 → 皮質骨cortical皮質骨（cortical）cortical（皮質骨）をびらん → 多巣性溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）（椎体、肋骨、頭蓋、骨盤、大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨））
骨吸収bone resorption骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収）：骨髄腫のサイトカイン → RANKリガンド → 破骨細胞活性化
細胞：卵円形、好塩基性細胞basophilic cell (pituitary basophil)好塩基性細胞（basophilic cell (pituitary basophil)）basophilic cell (pituitary basophil)（好塩基性細胞）質、明瞭な核小体
後に脾・肝・腎・リンパ節に浸潤

腎病変（「骨髄腫腎」）：

a. Bence-Jones蛋白Bence Jones proteinBence-Jones蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白）（遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖））→ 遠位尿細管distal tubule遠位尿細管（distal tubule）distal tubule（遠位尿細管）の閉塞性円柱 → 巨細胞反応giant cell reaction巨細胞反応（giant cell reaction）giant cell reaction（巨細胞反応）→ 急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死）
b. 糸球体・間質への軽鎖沈着 → ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）
c. 高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）→ 転移性石灰化metastatic calcification転移性石灰化（metastatic calcification）metastatic calcification（転移性石灰化）→ 結節性糸球体病変nodular glomerular lesions結節性糸球体病変（nodular glomerular lesions）nodular glomerular lesions（結節性糸球体病変）

臨床像

骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）
高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） → 神経症状、腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）
貧血（骨髄の置換）
感染（正常Ig分泌の低下）
腎機能不全renal failure腎機能不全（renal failure）renal failure（腎機能不全）（Bence-Jones毒性、高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）、感染）
過粘稠度hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度）（大量のM蛋白）
治療：プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）・免疫調節薬・抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）などを含む複合薬物療法＋適応があれば自家autologous自家（autologous）autologous（自家）末梢血幹細胞peripheral blood stem cell, PBSC末梢血幹細胞（peripheral blood stem cell, PBSC）peripheral blood stem cell, PBSC（末梢血幹細胞）移植
生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）：新規薬剤・抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）を含む現行治療下では自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）適応例で10年超、高齢・移植非適応例でも5年前後まで延長（旧来の「4〜6年」は新規薬剤導入前の数値で現状を過小評価する）

孤立性形質細胞腫

骨格または軟部組織を侵す形質細胞腫瘍
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）と同じ骨格部位 → 5〜10年で多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）へ進行
軟部組織（上気道）：稀、局所手術で治癒可能

リンパ形質細胞性リンパ腫

ピーク発症60〜70歳
混合B細胞増殖：小リンパ球small lymphocyte小リンパ球（small lymphocyte）small lymphocyte（小リンパ球）＋形質細胞様リンパ球Plasmacytoid lymphocyte形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte）Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球）＋形質細胞
M成分はIgM（IgG/IgAの骨髄腫と異なる）
大きなIgM → 粘稠な血液 → Waldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）
骨髄・脾・リンパ節の浸潤、溶骨なし（溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）なし）
治療：化学療法＋血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）

重鎖病

重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）のみを産生、最も多くはIgA
IgA産生組織にみられる：小腸、気道
IgG型は組織学的にリンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）に類似

一次性アミロイドーシス

単クローン性の形質細胞増殖 → 遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖）を分泌
アミロイド沈着amyloid depositionアミロイド沈着（amyloid deposition）amyloid deposition（アミロイド沈着）：AL型

MGUS（意義不明の単クローン性γグロブリン血症）

50歳超の無症状者の血清にM蛋白
腫瘍の一形態とされる
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）と同じ染色体転座chromosomal translocation染色体転座（chromosomal translocation）chromosomal translocation（染色体転座）
年約1%で明確な形質細胞異常症へ進行

💡 ポイント： 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）＝溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）＋Bence-Jones蛋白Bence Jones proteinBence-Jones蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白）＋高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）＋貧血＋感染。形態：骨髄の形質細胞、RANK-Lによる破骨細胞活性化、骨髄腫腎。M蛋白＝ IgG/IgA。Waldenström ＝ IgM＋過粘稠度hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度）、骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）なし。MGUS → 年1%の進行リスク。

まとめ

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）は骨髄における腫瘍性形質細胞のクローン性増殖clonal proliferationクローン性増殖（clonal proliferation）clonal proliferation（クローン性増殖）で、IgHとサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1/D3・FGFR3の転座によるDサイクリンの調節不全が中核機序。
RANKリガンドによる破骨細胞活性化が皮質骨cortical皮質骨（cortical）cortical（皮質骨）のびらんと多巣性溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）（椎体・肋骨・頭蓋・骨盤・大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨））を引き起こす。
「骨髄腫腎」はBence-Jones蛋白Bence Jones proteinBence-Jones蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白）による尿細管閉塞tubular obstruction尿細管閉塞（tubular obstruction）tubular obstruction（尿細管閉塞）性円柱→急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死）、軽鎖沈着によるALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）、高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）による転移性石灰化metastatic calcification転移性石灰化（metastatic calcification）metastatic calcification（転移性石灰化）の3経路で生じる。
臨床像は骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）・貧血・易感染性・腎機能不全renal failure腎機能不全（renal failure）renal failure（腎機能不全）・過粘稠度hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度）で、生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）は自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）適応例で10年超に延びている。
リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）はIgM型のM蛋白でWaldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）をきたし、溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）を伴わない点が骨髄腫と異なる。
MGUSは50歳超の無症状者にみられるM蛋白で、年約1%の頻度で明確な形質細胞異常症へ進行する。