Medical Microbiology · 2/15
コレラ菌
Vibrio cholerae
🧠 コレラ菌V. choleraeコレラ菌（V. cholerae）V. cholerae（コレラ菌）は「細胞に入らず、殺さず、ただスイッチを入れっぱなしにする」タイプの病原体として読む。 腸管上皮intestinal epithelium腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮）に線毛で付着するだけで細胞内には侵入せず、コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）というAB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素）1つでアデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）を恒常的に活性化し、細胞内cAMPを上げ続ける。その結果、Naポンプが止まりCl⁻分泌が暴走し、水分泌だけが起こる——炎症も細胞死もない「純粋な分泌性下痢secretory diarrhea分泌性下痢（secretory diarrhea）secretory diarrhea（分泌性下痢）」である（血液・膿・発熱を伴うShigellaやCampylobacterの侵襲性下痢と対照的）。この「侵襲なし・毒素だけ」という一点が、臨床像（無痛性・大量の米のとぎ汁様下痢rice-water diarrhea米のとぎ汁様下痢（rice-water diarrhea）rice-water diarrhea（米のとぎ汁様下痢））から治療（経口補水療法oral rehydration therapy, ORT経口補水療法（oral rehydration therapy, ORT）oral rehydration therapy, ORT（経口補水療法）が効く理由）まですべてを説明する。
形態・生化学的性状
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 形態 | グラム陰性のコンマ状comma-shapedコンマ状（comma-shaped）comma-shaped（コンマ状）（湾曲した）桿菌——本講義で扱う3種の湾曲したグラム陰性桿菌の1つ（他はCampylobacter jejuni・Helicobacter pylori） |
| 生息地 | 主に水系に存在し、開発途上国・東南アジアに多い風土病endemic disease風土病（endemic disease）endemic disease（風土病） |
| 運動性 | 極単毛性鞭毛polar flagellum極単毛性鞭毛（polar flagellum）polar flagellum（極単毛性鞭毛）で運動性あり、線毛を持つ |
| 生化学的性状 | オキシダーゼ陽性oxidase-positiveオキシダーゼ陽性（oxidase-positive）oxidase-positive（オキシダーゼ陽性）（+）、酸に弱い（acid labile：アルカリ性pH 6.5〜9でよく増殖する）、好塩性halophile好塩性（halophile）halophile（好塩性）——高塩分濃度（塩水）でも生存できる、通性嫌気性菌facultative anaerobe通性嫌気性菌（facultative anaerobe）facultative anaerobe（通性嫌気性菌） |
病原性因子：コレラ毒素の機序
糞口fecal-oral糞口（fecal-oral）fecal-oral（糞口）感染で伝播する。不十分な衛生管理hygiene衛生管理（hygiene）hygiene（衛生管理）によりヒトの糞便が食品・水源を汚染することが感染源となる。
菌は線毛で腸管粘膜壁に付着して増殖するが、細胞内には侵入しない。そこでコレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）（AB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素））を放出する。
- Aサブユニット：アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）（Gsタンパク質経由）を持続的に活性化し、細胞内環状AMP（cyclic AMP, cAMP）を上昇させる
- Bサブユニット：宿主細胞の受容体に結合し、Aサブユニットの細胞内侵入を助ける
- cAMP上昇がNaポンプを阻害し、Cl⁻イオンの過剰分泌を引き起こす→水分泌が亢進し水様性下痢に至る
💡 なぜ「侵襲なし」で大量の水が出るのか。 cAMP上昇はCFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）型のCl⁻チャネルを開放し続け、腸管内腔へCl⁻が分泌される一方、通常のNa⁺再吸収経路は阻害される。上皮細胞自体は生きたまま・炎症もないのに、浸透圧差だけで大量の水が腸管内腔に漏れ出す。だからコレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）の便には血液・膿・白血球が混じらず、「米のとぎ汁様」という透明で無臭に近い外観になる。
flowchart TD
A["V. choleraeが線毛で腸管粘膜に付着<br>（細胞内侵入なし）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholera toxin'>コレラ毒素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AB-type exotoxin'>AB型外毒素</span>）放出"]
B --> C["Bサブユニットが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor binding'>受容体結合</span><br>→Aサブユニットが細胞内へ"]
C --> D["Aサブユニットが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>(Gs)を持続活性化"]
D --> E["cAMP上昇"]
E --> F["Naポンプ阻害＋Cl⁻分泌過剰"]
F --> G["水分泌亢進<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rice-water diarrhea'>米のとぎ汁様下痢</span>"]臨床像
コレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）
- 水様性下痢（「米のとぎ汁様」）——1日10〜20Lにも達し、循環血液量減少性ショックhypovolemic shock循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock）hypovolemic shock（循環血液量減少性ショック）から死に至ることもある
- 合併症：脱水、アシドーシス、ショック
診断
| 検査 | 所見 |
|---|---|
| TCBS選択培地TCBS selective agarTCBS選択培地（TCBS selective agar）TCBS selective agar（TCBS選択培地）（チオ硫酸塩・クエン酸塩・胆汁酸塩・ショ糖＋ブロムチモールブルー指示薬marker指示薬（marker）marker（指示薬）、thiosulfate-citrate-bile salts-sucrose agar） | アルカリ性pH約9、37℃・18時間培養。平滑・円形・黄色のコロニーを形成 |
| 顕微鏡検査microscopy顕微鏡検査（microscopy）microscopy（顕微鏡検査） | グラム染色／便検体の暗視野顕微鏡dark-field microscopy暗視野顕微鏡（dark-field microscopy）dark-field microscopy（暗視野顕微鏡） |
| 血清学的検査 | スライド凝集反応slide agglutination testスライド凝集反応（slide agglutination test）slide agglutination test（スライド凝集反応）：O1・O139に対する抗O抗体血清を用いる。O1血清型はさらにInaba・Ogawa・Hikojimaの3亜型に分かれる |
治療
- 第一選択：経口補水療法oral rehydration therapy, ORT経口補水療法（oral rehydration therapy, ORT）oral rehydration therapy, ORT（経口補水療法）——水と電解質の補給（重症例は静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与））
💡 ORTが効く理由。 コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）はNa⁺の通常の吸収経路（Cl⁻分泌と連動する経路）を阻害するが、小腸のNa⁺-グルコース共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）は障害されない。そのため、経口的にグルコースを含む電解質液を投与すると、グルコースとNa⁺の能動共輸送を介して水分・塩分を効率よく吸収できる——毒素に妨げられない「抜け道」を利用した治療法である。
- 抗菌薬（重症例・高頻度水様便watery stool水様便（watery stool）watery stool（水様便）・脱水著明例で補助的に投与し、有病期間と排菌量を減らす）：ドキシサイクリン単回投与（成人300mg、小児2〜4mg/kg）が第一選択。錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）内服が困難な乳児・妊婦、または耐性が判明・疑われる場合はアジスロマイシン単回投与（成人1g、小児20mg/kg）を用いる。いずれも局所の感受性パターンに応じて選択する
- 小児では亜鉛補充zinc supplementation亜鉛補充（zinc supplementation）zinc supplementation（亜鉛補充）を併用する
- 予防：不活化（死菌）ワクチンまたは経口生弱毒化ワクチンlive-attenuated vaccine生弱毒化ワクチン（live-attenuated vaccine）live-attenuated vaccine（生弱毒化ワクチン）——免疫グロブリンA（immunoglobulin A, IgA）の産生を誘導するが、効果は数か月・有効率約50%にとどまる。加えて良好な衛生管理hygiene衛生管理（hygiene）hygiene（衛生管理）が重要
まとめ
- V. choleraeは細胞内に侵入せず、腸管粘膜に付着してコレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）（AB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素））を放出するだけで発症させる「侵襲なし・毒素だけ」の病原体である。
- Aサブユニットがアデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）を持続活性化しcAMPを上昇させ、Naポンプ阻害＋Cl⁻分泌過剰により大量の水様性下痢（米のとぎ汁様）を起こす。
- 炎症・細胞死を伴わないため、コレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）の便には血液・膿は混じらない——Shigellaなど侵襲性の下痢病原体と対照的。
- 治療の第一選択は経口補水療法ORT経口補水療法（ORT）ORT（経口補水療法）で、これはコレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）が阻害しないNa⁺-グルコース共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）を利用した治療法である。
- 診断はTCBS選択培地TCBS selective agarTCBS選択培地（TCBS selective agar）TCBS selective agar（TCBS選択培地）での黄色コロニー形成colonizationコロニー形成（colonization）colonization（コロニー形成）とO1/O139に対する血清学的検査が中心。