非アポトーシス性のプログラム細胞死の種類（EM学生のみ）

🧠 アポトーシス（55-function-and-activation-of-apoptotic-caspases-role-of-granzyme-b）が「炎症を起こさず静かに死ぬ」経路だとすれば、ここで扱う4つの様式は全て「膜が破れて炎症を起こす」という共通の結末を持ちながら、そこに至る引き金が異なる4本の別々の道である。 ピロプトーシスpyroptosis ピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス） （病原体感染→カスパーゼ1 caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1） caspase-1（カスパーゼ1） →ガスデルミン gasdermin ガスデルミン（gasdermin） gasdermin（ガスデルミン） 孔）、ネクロプトーシスnecroptosis ネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス） （TNFTNF（tumour necrosis factor）受容体→RIPK1/3→MLKL孔）、パルタナトスparthanatos パルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス） （DNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷過剰→PARP1→AIF核内移行 nuclear translocation核内移行（nuclear translocation） nuclear translocation（核内移行））、フェロトーシスferroptosis フェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス） （鉄依存性の脂質過酸化 lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化））——それぞれ異なるセンサーと実行タンパク質を持つが、いずれも「膜孔形成pore formation 膜孔形成（pore formation）pore formation（膜孔形成） または膜破裂」という物理的終着点に収束する。

アポトーシスと非アポトーシス性プログラム細胞死の違い

アポトーシスと非アポトーシス性プログラム細胞死の主な違いは炎症の誘導である：

• アポトーシス： 細胞は溶解を伴わずに縮小する（形質膜plasma membrane 形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜） は破れない）。内容物を放出しない→炎症は誘導されない
• 非アポトーシス性細胞死： 細胞は膨張し溶解する→細胞内容物を放出する→炎症を誘導する

（ネクローシスとの違いは55-function-and-activation-of-apoptotic-caspases-role-of-granzyme-b参照）

💡 ここで扱う4つは「制御された細胞死の全部」ではなく、代表的な4様式である。 細胞死命名委員会NCCD, Nomenclature Committee on Cell Death 細胞死命名委員会（NCCD, Nomenclature Committee on Cell Death）NCCD, Nomenclature Committee on Cell Death（細胞死命名委員会） の2018年勧告は、形態ではなく分子機構Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms）Molecular Mechanisms（分子機構）を基準に、内因性／外因性アポトーシス、MPT（ミトコンドリア膜透過性mitochondrial membrane permeability ミトコンドリア膜透過性（mitochondrial membrane permeability）mitochondrial membrane permeability（ミトコンドリア膜透過性） 遷移）駆動性ネクローシス、ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）、フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）、ピロプトーシスpyroptosisピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス）、パルタナトスparthanatosパルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス）、エントーシス性細胞死、NETosis性細胞死、リソソーム依存性細胞死、オートファジー依存性細胞死、免疫原性細胞死immunogenic cell death免疫原性細胞死（immunogenic cell death）immunogenic cell death（免疫原性細胞死）、細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）、有糸分裂カタストロフを別々に定義している¹。試験で問われる4様式を軸にしつつ、「非アポトーシス性＝この4つだけ」と閉じないでおく。

ピロプトーシス

病原体感染により引き起こされる細胞死。

カスパーゼ1の役割

カスパーゼ1caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1） が活性化されると、多くのことを行える：

• 細胞膜に孔を作らせる（イオンがこの孔を通って細胞に出入りできる）——⚠️ 孔を作るのはカスパーゼ1 caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1） caspase-1（カスパーゼ1） 自身ではない。 カスパーゼ1caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1） （および細胞質のLPSを直接認識する非カノニカル経路のカスパーゼ4/5/11）がガスデルミンgasdermin ガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン） DのN末端ドメインとC末端ドメインをつなぐリンカー linker リンカー（linker） linker（リンカー） を切断し、自己抑制から解放されたガスデルミンgasdermin ガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン） N末端断片が膜へ挿入して孔を作る²。ガスデルミンgasdermin ガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン） Dを欠く細胞ではカスパーゼ1 caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1） caspase-1（カスパーゼ1） がIL-1βを正常にプロセシングしてもピロプトーシス pyroptosis ピロプトーシス（pyroptosis） pyroptosis（ピロプトーシス） は起こらない
• エンドヌクレアーゼendonuclease エンドヌクレアーゼ（endonuclease）endonuclease（エンドヌクレアーゼ） 媒介性のDNA切断＋核内でのDNA凝縮を担う
• 細胞の膨張と溶解を引き起こす（水が細胞内へ流入するため）
• 細胞内でサイトカインをプロセシングできる→(1) カスパーゼ1caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1） 依存性の孔 (2) 微小小胞 (3) リソソームを介して細胞を出る→炎症促進過程を生じさせる

ピロプトーシスの誘導

• Toll様受容体Toll-like receptorToll様受容体（Toll-like receptor）Toll-like receptor（Toll様受容体）は形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） とエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） に見出される
• リガンドに結合すると、NLRP（NOD様受容体＝ヌクレオチド結合オリゴマー化 oligomerization オリゴマー化（oligomerization） oligomerization（オリゴマー化） ドメイン）の助けを借りて異なる経路を活性化できる
• 活性化された経路（NF-κB、MAPK、IRF、43-nf-b-and-tgf-signaling・44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）はさらに炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 産生を開始できる：
  • 直接的に：TNF（腫瘍壊死因子tumor necrosis factor, TNF腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor, TNF）tumor necrosis factor, TNF（腫瘍壊死因子））、インターロイキンinterleukin インターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン） 12・6・8→炎症の発生
  • カスパーゼ1caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1） の活性化とともにPro-IL-1βとPro-IL-18をプロセシング：IL-1β＋IL-18

flowchart TD
  A["病原体（TLRリガンド）が受容体に結合"] --> B["NLRP3などにより<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammasome'>インフラマソーム</span>形成"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caspase-1'>カスパーゼ1</span>の活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gasdermin'>ガスデルミン</span>D切断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pore formation'>膜孔形成</span>"]
  C --> E["Pro-IL-1β/IL-18のプロセシング"]
  D --> F["水の流入→細胞浮腫・溶解"]
  E --> G["IL-1β・IL-18の放出"]
  F --> H["炎症"]
  G --> H

ピロプトーシスpyroptosis ピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス） を起こす細胞では、ガスデルミンgasderminガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン）（Gasdermin）孔が形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） 上に形成され、水の流入と細胞溶解 cytolysis 細胞溶解（cytolysis） cytolysis（細胞溶解） をもたらす→炎症。

ネクロプトーシス

外部からの外傷により引き起こされる細胞死。

ネクロプトーシスの調節

• TNFR1（腫瘍壊死因子tumor necrosis factor, TNF 腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor, TNF）tumor necrosis factor, TNF（腫瘍壊死因子） 受容体）がTNFαに結合する→複合体1が形成される
• 複合体1はNF-κB経路を開始でき、細胞を生存の方向へ向かわせる
• 損傷が大きすぎる場合→複合体2が形成される＝2種類の複合体2がある
• 複合体2aと2bは細胞を死へ導く：カスパーゼ8を活性化すればアポトーシス、カスパーゼ8が阻害されればRIPキナーゼ1/3＋MLKLのリン酸化によりネクロプトーシス necroptosis ネクロプトーシス（necroptosis） necroptosis（ネクロプトーシス） が誘導される

RIPK1の役割

RIPキナーゼ1はキナーゼドメイン kinase domainキナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン）、中間ドメイン、デスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）、RHIM（RIP homotypic interaction motif）を持つ。3通りの状況がありうる：

1. TAK1酵素がRIPK1をリン酸化する→複合体2aが形成される→アポトーシス
2. TAK1が存在しない場合→リン酸化なし→複合体2bが形成される→アポトーシス
3. TAK1が大量に存在する場合→複数回のリン酸化→キナーゼドメイン kinase domain キナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン） が自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） →複数のRIPK1がデスドメイン death domain デスドメイン（death domain） death domain（デスドメイン） を介して互いに結合する→キナーゼドメイン kinase domain キナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン） がポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） される→RIPK1がRIPK3を活性化する

💡 この3分岐は「TAK1によるRIPK1中間ドメインのリン酸化の量」で読むと覚えやすい。 リン酸化が無い→RIPK1依存性アポトーシス（複合体2b）、一過性→RIPK1非依存性アポトーシス（複合体2a）、複数部位で持続→RIPK1がRIPK3と結合しネクロプトーシス necroptosisネクロプトーシス（necroptosis） necroptosis（ネクロプトーシス）、という3状態モデルとして報告されている³。

RIPK3の役割

• RIPK1と同じ構造を持つが、デスドメインdeath domain デスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン） を持たない
• 活性化されたRIPK1がRIPK3をリン酸化する
• プロテアーゼADAM17もRIPK3をリン酸化するが、しない場合→アポトーシス
• リン酸化されたRIPK3はポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） された状態でRIPK1に結合する：
  • タンパク質CHIPが複合体をリソソームで分解させる
  • RIPK3のポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） が保たれたままRIPK1-RIPK3複合体が形成されると、MLKLが活性化される→ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）

⚠️ A20はこの段階の「アクセル」ではなく「ブレーキ」である。 脱ユビキチン化酵素deubiquitinase 脱ユビキチン化酵素（deubiquitinase）deubiquitinase（脱ユビキチン化酵素） A20はRIPK3のK63型ユビキチン化 ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination） ubiquitination（ユビキチン化） を制限してRIPK1-RIPK3複合体の形成を抑え、細胞をネクロプトーシス necroptosis ネクロプトーシス（necroptosis） necroptosis（ネクロプトーシス） から守る。A20欠損細胞ではRIPK1-RIPK3複合体形成が亢進し、カスパーゼ非依存性・RIPK3依存性のネクロプトーシス necroptosis ネクロプトーシス（necroptosis） necroptosis（ネクロプトーシス） が起こりやすくなる⁴。

MLKLの役割

• N末端ドメイン、ブレース領域（BR）、キナーゼ様ドメインkinase-like domain (KLD) キナーゼ様ドメイン（kinase-like domain (KLD)）kinase-like domain (KLD)（キナーゼ様ドメイン） を持つ
• RIPK3がMLKLをリン酸化する→MLKL構造が緩む＝必要な変化である、これにより他のMLKLと結合できるようになる→四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） を形成する→四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） 同士が結合し八量体を形成する→八量体構造が細胞膜へ運ばれる→MLKLが細胞膜に孔を形成する→ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）（イオンが無秩序に細胞へ出入りできるようになる）

flowchart TD
  A["TNFα-TNFR1"] --> B["複合体1形成→NF-κB→生存"]
  A --> C["損傷過大：複合体2形成"]
  C --> D["カスパーゼ8が活性→アポトーシス"]
  C --> E["カスパーゼ8が阻害"]
  E --> F["RIPK1がRIPK3をリン酸化"]
  F --> G["RIPK3がMLKLをリン酸化"]
  G --> H["MLKL<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetramer'>四量体</span>→八量体形成"]
  H --> I["細胞膜に孔形成"]
  I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necroptosis'>ネクロプトーシス</span>（炎症）"]

パルタナトス

PARの蓄積とミトコンドリアからのAIFの核内転位により引き起こされる細胞死。

パルタナトスの調節

• パルタナトスparthanatos パルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス） はDNA損傷により開始される——(1) DNA損傷が重篤でなければ、細胞は修復を試みる＝成功すれば細胞死は起こらない (2) DNA損傷が重篤すぎる場合、PARP酵素が損傷部位に結合する→NAD(+)をADPリボース ribose リボース（ribose） ribose（リボース） とニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） アミドへ切断し始める
• 切り出されたADPリボース ribose リボース（ribose） ribose（リボース） は核内で鎖状のポリマーを形成する（＝PAR、poly ADP ribose polymer）→細胞質へ入る（結合型または遊離型で）→PARの蓄積→細胞内のNAD(+)とATPの量が減少する→エネルギーレベルが低下する
• PAR分子が細胞に入った後、ミトコンドリア外膜mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane）mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） に結合する→アポトーシス誘導因子apoptosis-inducing factor (AIF)アポトーシス誘導因子（apoptosis-inducing factor (AIF)）apoptosis-inducing factor (AIF)（アポトーシス誘導因子）の放出→AIFが核へ転位し、そこへMIF（マクロファージ遊走阻止因子macrophage migration inhibitory factorマクロファージ遊走阻止因子（macrophage migration inhibitory factor）macrophage migration inhibitory factor（マクロファージ遊走阻止因子））を引き込む→核内のMIFがヌクレアーゼ PAAN, PARP-1-dependent AIF-associated nuclease ヌクレアーゼ（PAAN, PARP-1-dependent AIF-associated nuclease） PAAN, PARP-1-dependent AIF-associated nuclease（ヌクレアーゼ） としてゲノムDNAを大断片へ切断する＝DNA断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） とクロマチン凝縮⁵

⚠️ 向きに注意。 「MIFがAIFを核へ運ぶ」のではなく、AIFがMIFを核へリクルートする（AIFの核転位がMIFの核内移行 nuclear translocation 核内移行（nuclear translocation） nuclear translocation（核内移行） に必須）。切断活性を持つのはMIFの側で、AIF-MIF相互作用の破壊やMIF触媒ドメインのE22変異でクロマチン融解・細胞死が阻止される⁵。

→ クロマチン凝縮、DNA断片化 fragmentation断片化（fragmentation） fragmentation（断片化）、エネルギーレベルの低下により、全過程が細胞死をもたらす。

flowchart TD
  A["重篤な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>損傷"] --> B["PARP-1が損傷部位に結合・活性化"]
  B --> C["NAD(+)を切断しPARポリマーを産生"]
  C --> D["PARの蓄積：NAD(+)・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP depletion'>ATP枯渇</span>"]
  D --> E["PARが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>に結合"]
  E --> F["AIF放出→MIFにより核内転位"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragmentation'>断片化</span>・クロマチン凝縮"]
  G --> H["細胞死（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parthanatos'>パルタナトス</span>）"]

フェロトーシス

鉄依存性の細胞死。

フェロトーシスferroptosis フェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス） はほぼ全ての臓器で観察されている（神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）、脳卒中、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）、膵臓癌、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）など多くの疾患と関連）。

フェロトーシスの誘導：2つの経路

1. シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） -グルタミン酸アンチポーター antiporter アンチポーター（antiporter） antiporter（アンチポーター） （Xc）：

• この輸送体はグルタミン酸を細胞外へ汲み出し、シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） を取り込む→細胞内でシステインが産生される→システインはグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） の合成に重要である＝細胞の酸化環境の維持を助ける→グルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） は脂質過酸化物 lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)） lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） を脂質アルコールへ変換する酵素を活性化する→脂質過酸化物 lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)） lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） の有害な効果を減少させる

→ この機構はROS（活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種））を阻害できる。

2. トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR) トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体） ：

• TFR1は第二鉄 ferric iron 第二鉄（ferric iron） ferric iron（第二鉄） イオン（Fe³⁺）に結合でき、これらのイオンはエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） へ入る→第二鉄 ferric iron 第二鉄（ferric iron） ferric iron（第二鉄） イオンは第一鉄 ferrous iron 第一鉄（ferrous iron） ferrous iron（第一鉄） イオン（Fe²⁺）へ還元される→第一鉄 ferrous iron 第一鉄（ferrous iron） ferrous iron（第一鉄） イオンはDMT1（divalent metal transporter 1）を介してエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） を出る→細胞内に蓄積し不安定鉄プールを形成する→これらのイオンはROSを産生できる（フェントン反応Fenton reaction フェントン反応（Fenton reaction）Fenton reaction（フェントン反応） を介して）→ROSの蓄積→細胞内の脂質過酸化 lipid peroxidation 脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化） →フェロトーシス ferroptosisフェロトーシス（ferroptosis） ferroptosis（フェロトーシス）

フェントン反応

1. 活性酸素reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素） イオン（スーパーオキシドsuperoxideスーパーオキシド（superoxide）superoxide（スーパーオキシド）、O2⁻）がミトコンドリア・オキシダーゼ・P450により酸素から産生される→スーパーオキシドジスムターゼ superoxide dismutase スーパーオキシドジスムターゼ（superoxide dismutase） superoxide dismutase（スーパーオキシドジスムターゼ） （SOD）が過酸化水素 hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide） hydrogen peroxide（過酸化水素） を形成する
2. 過酸化水素hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素） はカタラーゼ酵素・ペルオキシダーゼperoxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase）peroxidase（ペルオキシダーゼ）・ペルオキシレドキシンperoxiredoxin ペルオキシレドキシン（peroxiredoxin）peroxiredoxin（ペルオキシレドキシン） によりH2O＋O2へ分解される
3. 第一鉄ferrous iron 第一鉄（ferrous iron）ferrous iron（第一鉄） イオンが過剰にある場合、過酸化水素hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素） がこれと反応し第二鉄 ferric iron 第二鉄（ferric iron） ferric iron（第二鉄） イオンとヒドロキシル hydroxyl ヒドロキシル（hydroxyl） hydroxyl（ヒドロキシル） （HO）・水酸化物イオンhydroxide ion 水酸化物イオン（hydroxide ion）hydroxide ion（水酸化物イオン） （OH⁻）を生じる→これらはROSの一部であり、さらなる反応を誘導しうる

脂質過酸化物の産生

1. 脂質（多価不飽和脂肪酸polyunsaturated fatty acid多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid）polyunsaturated fatty acid（多価不飽和脂肪酸））から、リポキシゲナーゼlipoxygenase リポキシゲナーゼ（lipoxygenase）lipoxygenase（リポキシゲナーゼ） が酸素とともに脂質過酸化物 lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)） lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） を産生できる
2. 脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） はグルタチオンペルオキシダーゼ glutathione peroxidase グルタチオンペルオキシダーゼ（glutathione peroxidase） glutathione peroxidase（グルタチオンペルオキシダーゼ） により脂質アルコールとH2Oへ分解される
3. 細胞内に鉄イオンが過剰にある場合、脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） から別の脂質酸化物が産生されうる→さらなる脂質過酸化物 lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)） lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） 形成を開始しうる

⭐ まとめると： 鉄イオンの増加により、細胞内でより多くのROSと脂質過酸化物 lipid peroxide (ROOH) 脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)） lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物） が産生される→細胞はフェロトーシス ferroptosis フェロトーシス（ferroptosis） ferroptosis（フェロトーシス） を起こす。p53はシステイン-グルタミン酸アンチポーター antiporter アンチポーター（antiporter） antiporter（アンチポーター） の活性を阻害することでフェロトーシス ferroptosis フェロトーシス（ferroptosis） ferroptosis（フェロトーシス） を促進しうる——p53がアポトーシス（54-members-of-the-bcl-2-superfamily-and-their-roles-in-various-apoptotic-pathways参照）だけでなく、複数の細胞死様式にまたがる調節因子であることを示す一例である。

flowchart TD
  A["Xc<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiporter'>アンチポーター</span>阻害（p53等による）"] --> B["システイン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>減少"]
  C["TFR1経由の鉄取り込み"] --> D["不安定鉄プール（LIP）形成"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxide (ROOH)'>脂質過酸化物</span>の分解能低下"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fenton reaction'>フェントン反応</span>→ROS産生"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>"]
  E --> G
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroptosis'>フェロトーシス</span>"]

まとめ

• 非アポトーシス性プログラム細胞死は共通して膜の破裂・膨張により細胞内容物を放出し炎症を誘導する点でアポトーシスと異なる。
• 4様式はNCCD 2018が分子基準で定義する十数種の制御された細胞死の一部であり、「非アポトーシス性＝この4つ」ではない¹。
• ピロプトーシスpyroptosis ピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス） （病原体感染→炎症性カスパーゼ→ガスデルミン gasdermin ガスデルミン（gasdermin） gasdermin（ガスデルミン） D切断→N末端断片が孔を形成）、ネクロプトーシスnecroptosis ネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス） （TNF受容体経由の損傷→RIPK1/RIPK3→MLKL孔）、パルタナトスparthanatos パルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス） （重篤なDNA損傷→PARP1→PAR蓄積→AIF核内転位）、フェロトーシスferroptosis フェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス） （鉄蓄積によるフェントン反応 Fenton reaction フェントン反応（Fenton reaction） Fenton reaction（フェントン反応） →脂質過酸化 lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化））はそれぞれ異なる引き金と実行タンパク質を持つが、いずれも膜の破綻という共通の終着点に至る。
• p53はアポトーシスだけでなくフェロトーシス ferroptosis フェロトーシス（ferroptosis） ferroptosis（フェロトーシス） （Xcアンチポーター antiporter アンチポーター（antiporter） antiporter（アンチポーター） 阻害を介して）にも関与し、複数の細胞死経路を横断する調節因子として働く。