神経血管カップリングと機能的脳画像（fNIRS）

🧠 全体像： 神経活動が高まると、その領域へ酸素と栄養を届けるため局所脳血流 cerebral blood flow, CBF 脳血流（cerebral blood flow, CBF） cerebral blood flow, CBF（脳血流） が増える。この神経血管カップリング neurovascular coupling 神経血管カップリング（neurovascular coupling） neurovascular coupling（神経血管カップリング） を、ヘモグロビンの酸素化変化として頭皮上から連続測定する方法がfNIRSである。

神経血管カップリング

神経血管カップリングneurovascular coupling 神経血管カップリング（neurovascular coupling）neurovascular coupling（神経血管カップリング） とは、神経活動によって局所血流が増加する現象である。

• 神経血管ユニットは、次の要素が一つの機能単位を形成する。
  • 血管内皮細胞vascular endothelial cell血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞）
  • ニューロン
  • グリア細胞neuroglia グリア細胞（neuroglia）neuroglia（グリア細胞） ：アストロサイト、オリゴデンドロサイトoligodendrocyteオリゴデンドロサイト（oligodendrocyte）oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト）、ミクログリアmicrogliaミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア）
  • 血管周囲のペリサイト pericyte ペリサイト（pericyte） pericyte（ペリサイト） と平滑筋細胞 smooth muscle cells平滑筋細胞（smooth muscle cells） smooth muscle cells（平滑筋細胞）
• イオン、代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）、神経伝達物質、NO、プロスタグランジンなどの血管作動性メディエーターが血管応答を担う。
• ニューロンやアストロサイトからメディエーターが放出されると、血管拡張と局所血流増加 increased blood flow 血流増加（increased blood flow） increased blood flow（血流増加） が起こる。

flowchart TD
    A["神経活動が増加する"] --> B["グルタミン酸が放出される"]
    B --> C["ニューロンのNMDA受容体を刺激する"]
    C --> D["Ca²⁺が流入する"]
    D --> E["NO・プロスタグランジンが産生される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle cells'>平滑筋細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericyte'>ペリサイト</span>が弛緩する"]
    F --> G["血管が拡張し、局所<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebral blood flow, CBF'>脳血流</span>が増加する"]

別経路では、グルタミン酸がアストロサイトの代謝型グルタミン酸受容体 metabotropic glutamate receptor (mGluR)代謝型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptor (mGluR)） metabotropic glutamate receptor (mGluR)（代謝型グルタミン酸受容体）を刺激し、血管作動性メディエーターの放出を介して血管拡張と血流増加 increased blood flow 血流増加（increased blood flow） increased blood flow（血流増加） を起こす。

💡 近年の総説は、神経血管カップリングneurovascular coupling 神経血管カップリング（neurovascular coupling）neurovascular coupling（神経血管カップリング） を「ニューロンとアストロサイトが近傍の血管へ信号を送る一次元的な過程」ではなく、複数種類の細胞が放出するメディエーターが、脳血管網全体にわたって別々のシグナル経路とエフェクター系を協調的に動員する多次元的な過程として捉え直している¹。上図の一本道は理解の足がかりであって、実際は毛細血管のペリサイト pericyte ペリサイト（pericyte） pericyte（ペリサイト） から上流の細動脈まで、複数の階層が同時に応答している。

高血圧、アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）、虚血性脳卒中などでカップリング coupling カップリング（coupling） coupling（カップリング） が障害されると、栄養素・O₂の供給と代謝最終産物の除去が低下し、脳内微小環境が不安定になる。

機能的近赤外分光法

• 神経活動に伴う局所血流変化は、PETPET（positron emission tomography）、SPECTSPECT（single-photon emission computed tomography）、fMRI、fNIRSで画像化できる。
• 機能的近赤外分光法functional near-infrared spectroscopy, fNIRS 機能的近赤外分光法（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）functional near-infrared spectroscopy, fNIRS（機能的近赤外分光法） （fNIRS）は、神経活動に伴う血液酸素化と血液量の変化を連続的に測定する。⚠️ fNIRSが直接とらえているのは神経活動そのものではなく、神経血管カップリングneurovascular coupling 神経血管カップリング（neurovascular coupling）neurovascular coupling（神経血管カップリング） を介した局所のヘモグロビン変化であるという間接指標である点に注意する。
• 光源から700〜900 nmの近赤外光を照射する（総説では650〜950 nmの範囲とされる²）。この波長帯は生体組織を比較的よく透過するため、頭皮上から大脳皮質まで光が届く。
• 光源と検出器の組をチャネルと呼び、チャネルが測っているのは両者の中点の、光源–検出器間距離のおよそ半分の深さの組織である。距離を長くするほど深くまで届く²。
• 近赤外光は組織を通過する際に一部が吸収・散乱され、検出器が光強度の低下を測定する。
• 測定した光強度から、発色団chromophore 発色団（chromophore）chromophore（発色団） の濃度変化を推定する。
• 主な発色団 chromophore 発色団（chromophore） chromophore（発色団） は、酸素化ヘモグロビンHbO₂ 酸素化ヘモグロビン（HbO₂）HbO₂（酸素化ヘモグロビン） と脱酸素化ヘモグロビン deoxyhemoglobin 脱酸素化ヘモグロビン（deoxyhemoglobin） deoxyhemoglobin（脱酸素化ヘモグロビン） （Hb）であり、吸収が最大になる波長が異なる。
• 光強度から濃度変化への換算には、修正Beer–Lambert則（mBLL）を用いる³。総ヘモグロビン量HbO₂ + Hb 総ヘモグロビン量（HbO₂ + Hb）HbO₂ + Hb（総ヘモグロビン量） から血液量変化を、両者の差から基準時点に対する酸素化変化を推定する。

💡 通常のBeer–Lambert則をそのまま使えないのは、生体組織では光が強く散乱し、光が実際に進む距離が光源–検出器間の直線距離よりずっと長くなるためである。mBLLはこれを微分光路長 optical path length 光路長（optical path length） optical path length（光路長） 係数（DPF）と散乱項で補正する。DPFは年齢・部位・波長で変わるので、この値の置き方が濃度変化の推定値を左右する。

長所と短所

表の空間分解能 spatial resolution空間分解能（spatial resolution） spatial resolution（空間分解能）・測定深度・時間分解能temporal resolution 時間分解能（temporal resolution）temporal resolution（時間分解能） の比較は、fNIRSの長所 Strengths 長所（Strengths） Strengths（長所） と短所を整理した総説による²。

⚠️ 頭皮・頭蓋の血流変化という全身性の交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） が信号に混入する。 近赤外光は皮膚・頭蓋骨・脳脊髄液を通過してから大脳皮質に達するため、検出器がとらえる光強度の変化には、目的とする皮質のヘモグロビン変化だけでなく、頭皮の血流・血圧・心拍・呼吸に由来する変動が重なる。とくに呼吸性変動respiratory variation 呼吸性変動（respiratory variation）respiratory variation（呼吸性変動） とMayer波（血圧の緩徐な自律神経性振動）は、目的の血行動態応答と同じ周波数帯に入るため、単純なバンドパスフィルタでは除去できない³。

💡 この交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） への対処として、fNIRSの標準的な報告指針は3つの方策を挙げ、その第一に短距離チャネルの併用を置いている³。短距離チャネルとは光源–検出器間距離が15 mm未満（成人では約8 mm、乳児では約4〜5 mmが最適とされる）のチャネルで、頭蓋外組織の灌流・酸素化変化に主に感受性を持つ。これを通常の長距離チャネルと並行して配置し、短距離チャネルがとらえた頭皮由来成分を長距離チャネルの信号から回帰で差し引くことで、大脳皮質への感度を高める。短距離チャネルが無い機器では、チャネル数を増やす、あるいは血圧・心拍などの全身性生理指標を別途記録して信号処理に取り込む、という代替の方策が挙げられている。

⚠️ 加齢や脳血管疾患 cerebrovascular disease 脳血管疾患（cerebrovascular disease） cerebrovascular disease（脳血管疾患） では神経血管カップリング neurovascular coupling 神経血管カップリング（neurovascular coupling） neurovascular coupling（神経血管カップリング） 自体が障害されうる。 高血圧、アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）、虚血性脳卒中ischemic stroke 虚血性脳卒中（ischemic stroke）ischemic stroke（虚血性脳卒中） などでカップリング coupling カップリング（coupling） coupling（カップリング） が障害されている患者では、fNIRSで観察されるヘモグロビン変化の低下を「その領域の神経活動が低下した」とそのまま解釈することはできない。神経活動自体は保たれていても、これを血流応答へ変換する機序（アストロサイト・ペリサイトpericyteペリサイト（pericyte）pericyte（ペリサイト）・血管拡張性vasodilatory 血管拡張性（vasodilatory）vasodilatory（血管拡張性） メディエーターなど）が障害されていれば、信号は小さくなりうるためである¹。高齢者や脳血管疾患 cerebrovascular disease 脳血管疾患（cerebrovascular disease） cerebrovascular disease（脳血管疾患） 患者にfNIRSを含む血流依存性の脳画像検査（fMRIのBOLD信号も同じ前提に立つ）を用いる際は、この解釈上の限界を踏まえる必要がある。

主な応用

• 感覚野、運動野、視覚野visual cortex視覚野（visual cortex）visual cortex（視覚野）、聴覚野auditory cortex聴覚野（auditory cortex）auditory cortex（聴覚野）、前頭皮質frontal cortex前頭皮質（frontal cortex）frontal cortex（前頭皮質）、言語中枢の活動評価
• 発達心理学研究
• てんかん発作、統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）、アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） の研究・評価

💡 前頭皮質frontal cortex 前頭皮質（frontal cortex）frontal cortex（前頭皮質） の研究にfNIRSが向く理由。 総説は先行研究（Masatakaら）の指摘を引いて理由を2つ挙げる。1つは技術的なもので、頭の前側は毛髪が少なく光を当てやすい。もう1つのより重要な理由は、前頭前野Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野） の多くが自発的な行動や、答えの決まっていない状況への対処を担っていることで、環境・指示・反応の選択肢を厳しく制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） した状況（スキャナー内の課題など）ではこの働きを測ろうとしても測りたいものから外れやすい。体動に強く持ち運べるfNIRSなら、歩行中など日常に近い状況で測定できる。統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） では、言語流暢性 fluency 流暢性（fluency） fluency（流暢性） 課題中の前頭前野 Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex） Prefrontal cortex（前頭前野） の機能異常が多く研究されている²。

まとめ