Pathophysiology · 1-4
心不全の二次的影響と治療選択肢
Secondary effects of heart failure; therapeutic options
- 応用トピック
- 急性右心不全・左心不全の病態・診断・治療
- 疾患
- 慢性心不全
🧠 核心の逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）: 心不全の代償機構counteract mechanism代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構）（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系renin-angiotensin-aldosterone systemレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system）renin-angiotensin-aldosterone system（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）・交感神経・リモデリング）は 短期では命を救うが、長期では心臓を殺す（血行動態防御反応、hemodynamic defense reaction）。だから現代の治療は「症状を取る薬」より「この長期の害をブロックする薬（RAAS遮断・β遮断など）」が生存を延ばす。
代償機構：短期は救い、長期は害
flowchart TD
HF["心拍出量↓"] --> SH["短期の代償（救命的）"]
SH --> S1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Frank'>フランク</span>・スターリング機構（Frank-Starling）：伸展で収縮増強"]
SH --> S2["交感神経：収縮力/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronotropy'>変時性</span>↑"]
HF --> LH["長期の代償（最初は有益→やがて有害）"]
LH --> L1["RAAS：Na/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span> → 前負荷↑"]
LH --> L2["肥大/リモデリング"]
L1 --> HARM["長期の害：浮腫・肺水腫（pulmonary edema）・心負担↑・不整脈・突然死（sudden death）"]
L2 --> HARM- 短期:
- フランクFrankフランク（Frank）Frank（フランク）・スターリング機構（血液量↑ → 伸展 → 収縮増強。HFで特に依存）
- 交感神経刺激（変力作用inotropy変力作用（inotropy）inotropy（変力作用）/変時作用chronotropy変時作用（chronotropy）chronotropy（変時作用）/伝導性dromotropy伝導性（dromotropy）dromotropy（伝導性）↑。ただしHF患者は交感神経系SYM交感神経系（SYM）SYM（交感神経系）が既にほぼ最大稼働で利益が乏しく、運動時はフランクFrankフランク（Frank）Frank（フランク）・スターリング機構に頼る）
- 長期:
- 塩水貯留RAAS塩水貯留（RAAS）RAAS（塩水貯留）短期 前負荷↑ → 心拍出量（CO）↑、長期 浮腫/肺水腫・心負担↑
- 肥大/リモデリング
仕事量への反応
| 状態 | 反応 |
|---|---|
| 健常 | 歩行 → SYM刺激で拡張終期容積end-diastolic volume (EDV)拡張終期容積（end-diastolic volume (EDV)）end-diastolic volume (EDV)（拡張終期容積）を上げず収縮力↑ → 十分な CO 予備力reserve予備力（reserve）reserve（予備力） |
| 心不全（HF） | フランクFrankフランク（Frank）Frank（フランク）・スターリング曲線が平坦、SYM効果が乏しい → フランクFrankフランク（Frank）Frank（フランク）・スターリングに頼る → 歩行で EDV↑ → CO 予備力reserve予備力（reserve）reserve（予備力）が極小 |
神経体液性・細胞レベルの変化
細胞レベル
- Ca²⁺ が RyR2 から SR外へ漏出、SERCA活性↓ → 収縮弱化、弛緩障害diastolic dysfunction弛緩障害（diastolic dysfunction）diastolic dysfunction（弛緩障害）、収縮延長 → QT延長 → 悪性不整脈。
- エネルギー転換energy shiftエネルギー転換（energy shift）energy shift（エネルギー転換）: 脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） → グルコース酸化glucose oxidationグルコース酸化（glucose oxidation）glucose oxidation（グルコース酸化）。予備が減り心臓は脆弱、ATP↓/ADP↑ → 弛緩能lusitropy弛緩能（lusitropy）lusitropy（弛緩能）↓。
神経体液性反応（短期有益・長期有害）
| 機序 | 短期の利益 | 長期の害 |
|---|---|---|
| 塩水貯留salt and water retention塩水貯留（salt and water retention）salt and water retention（塩水貯留）（前負荷↑） | CO↑ | 浮腫、肺水腫 |
| 血管収縮（後負荷afterload後負荷（afterload）afterload（後負荷）↑） | 血圧↑ | CO↓、エネルギー需要↑ |
| 心刺激cardiac stimulation心刺激（cardiac stimulation）cardiac stimulation（心刺激）（収縮力/心拍数（HR）↑） | CO↑ | エネルギー需要↑、不整脈、突然死 |
- 炎症反応（低レベル）:
- 適応的adaptive適応的（adaptive）adaptive（適応的）＝保護蛋白（熱ショック蛋白、heat shock protein）
- 不適応的maladaptive不適応的（maladaptive）maladaptive（不適応的）＝心臓性悪液質cardiac cachexia心臓性悪液質（cardiac cachexia）cardiac cachexia（心臓性悪液質）、アポトーシス、壊死
- 肥大反応hypertrophic response肥大反応（hypertrophic response）hypertrophic response（肥大反応）: 細胞ストレス＋血行動態＋炎症シグナルが遺伝子発現を変化 → リモデリング、エネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）↑、アポトーシス↑ → 重篤な不整脈。
治療
基本:
- 原因治療
- 誘発因子の除去
- 対症療法
- 心臓・循環の支持
対症療法
- 利尿薬: RAAS駆動の容量負荷volume overload容量負荷（volume overload）volume overload（容量負荷）に拮抗 → 浮腫↓。後方不全backward failure後方不全（backward failure）backward failure（後方不全）を改善（前負荷↓）するが前方不全forward failure前方不全（forward failure）forward failure（前方不全）を悪化させうる（駆出ejection駆出（ejection）ejection（駆出）/CO↓）。
- 植込み型除細動器implantable cardioverter-defibrillator, ICD植込み型除細動器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）implantable cardioverter-defibrillator, ICD（植込み型除細動器）: リズム監視。徐脈をペーシング、悪性不整脈をオーバードライブペーシングoverdrive pacingオーバードライブペーシング（overdrive pacing）overdrive pacing（オーバードライブペーシング）/直流除細動DC shock直流除細動（DC shock）DC shock（直流除細動）で停止。
薬物（「弱った馬」の例え）
💡 発想の転換: 鞭を入れて（収縮力↑）走らせる薬は症状を改善しても生存を縮める。逆に負荷を下げて（RAAS遮断）ゆっくり効率よく走らせる薬が生存を延ばす。
- 収縮力↑:
- ジギタリスdigitalisジギタリス（digitalis）digitalis（ジギタリス）（症状改善・生存改善なし・毒性 → 不使用）
- β受容体刺激薬（症状改善も生存↓、慢性不可）
- 負荷↓: RAAS遮断の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬） → 症状と生存を改善:
- ACE阻害薬
- アンジオテンシンangiotensinアンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン）II受容体拮抗薬
- アルドステロン拮抗薬aldosterone antagonistsアルドステロン拮抗薬（aldosterone antagonists）aldosterone antagonists（アルドステロン拮抗薬）（線維化をブロック）
- ゆっくり効率的に拍動:
- β遮断薬（一時的に症状悪化も長期生存改善）
- I_f阻害薬 イバブラジンivabradineイバブラジン（ivabradine）ivabradine（イバブラジン）（β遮断薬不耐用＝喘息等）
- 心臓移植heart transplantation心臓移植（heart transplantation）heart transplantation（心臓移植）。
- 左室補助人工心臓left ventricular assist device (LVAD)左室補助人工心臓（left ventricular assist device (LVAD)）left ventricular assist device (LVAD)（左室補助人工心臓） — 移植までの橋渡し（bridge）、今や数か月使用可（新型は心膜腔pericardial cavity心膜腔（pericardial cavity）pericardial cavity（心膜腔）に収まる）。
- 新規:
- ネプリライシン阻害薬NEP inhibitorsネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬）（BNP↑）
- アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)）angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）（バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）／サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル））
- SGLT2阻害薬（糖尿病の有無に関わらず生存延長）
- 「ファンタスティック4（“Fantastic 4”）」：ARNI・β遮断薬・ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬mineralocorticoid receptor antagonist, MRAミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）mineralocorticoid receptor antagonist, MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）・SGLT2阻害薬
- さらに PDE5阻害、microRNA/遺伝子治療、幹細胞治療cell therapy細胞治療（cell therapy）cell therapy（細胞治療）