妊娠・分娩・授乳の内分泌学。

🧠 妊娠内分泌は「ホルモン産生源が黄体→胎盤へバトンタッチされる」という1つの継投として理解する。胎盤自身はCYP17を欠くためアンドロゲンを作れず、母体・胎児それぞれの酵素の欠落部分を補い合う「母体-胎盤-胎児ユニットmaternal-placental-fetal unit胎児ユニット（maternal-placental-fetal unit）maternal-placental-fetal unit（胎児ユニット）」として初めてエストロゲンを完成させる——この分業（母体アドレナル、adrenal・胎児アドレナル・胎盤の三者連携）が妊娠内分泌全体を貫くロジック。分娩・授乳もCRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンcorticotropin-releasing hormone, CRH副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（corticotropin-releasing hormone, CRH）corticotropin-releasing hormone, CRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）、corticotropin-releasing hormone）-コルチゾール-オキシトシンという同じ視床下部-下垂体軸hypothalamic-pituitary axis下垂体軸（hypothalamic-pituitary axis）hypothalamic-pituitary axis（下垂体軸）の応用編として読める。

妊娠

卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）が精子により受精すると、受精卵fertilized egg受精卵（fertilized egg）fertilized egg（受精卵）は分裂を開始し胎児へと発達する。以降の期間を妊娠と定義し約40週続く。妊娠中はエストロゲン・プロゲステロン濃度が上昇し、子宮内膜の維持、授乳のための乳房発達、新たな卵胞の成熟抑制を担う。

• 第1三半期： ホルモン源は黄体。
• 後半2つの三半期： 胎盤が妊娠維持ホルモンの主要産生源となる。

受精への準備

卵胞期follicular phase卵胞期（follicular phase）follicular phase（卵胞期）後期の卵巣は高濃度のエストロゲンを産生する——子宮内膜の成長促進、プロゲステロン受容体progesterone receptor (PgR/PR)プロゲステロン受容体（progesterone receptor (PgR/PR)）progesterone receptor (PgR/PR)（プロゲステロン受容体）発現の誘導、LH（黄体形成ホルモンluteinizing hormone, LH黄体形成ホルモン（luteinizing hormone, LH）luteinizing hormone, LH（黄体形成ホルモン）、luteinizing hormone）への正のフィードバック→LHサージLH surgeLHサージ（LH surge）LH surge（LHサージ）→減数分裂再開→排卵。

受精

排卵後、卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）は放線冠corona radiata放線冠（corona radiata）corona radiata（放線冠）に囲まれ卵管に到達する。卵は卵管峡部isthmus of the fallopian tube卵管峡部（isthmus of the fallopian tube）isthmus of the fallopian tube（卵管峡部）（狭窄部）に捕捉され、そこで受精が起こる。線毛の運動性＋卵管平滑筋が受精卵fertilized egg受精卵（fertilized egg）fertilized egg（受精卵）を子宮へ移動させる必要がある。受精後4〜5日目に胚盤胞blastocyst胚盤胞（blastocyst）blastocyst（胚盤胞）として子宮に到達する。

受精の細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）の出来事（通常月経周期menstrual cycle月経周期（menstrual cycle）menstrual cycle（月経周期）16/17日目に生じる）：

1. 精子による卵丘細胞cumulus cell卵丘細胞（cumulus cell）cumulus cell（卵丘細胞）の貫通
2. 精子による透明帯zona pellucida透明帯（zona pellucida）zona pellucida（透明帯）の貫通——先体反応acrosome reaction先体反応（acrosome reaction）acrosome reaction（先体反応）： 精子の透明帯zona pellucida透明帯（zona pellucida）zona pellucida（透明帯）蛋白ZP3への結合が先体酵素acrosomal enzyme先体酵素（acrosomal enzyme）acrosomal enzyme（先体酵素）の放出を誘導する。[Ca²⁺]IC↑が精子の外先体acrosome先体（acrosome）acrosome（先体）膜と細胞膜の融合を引き起こす→先体acrosome先体（acrosome）acrosome（先体）内容物のエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）。
3. 表層反応cortical reaction表層反応（cortical reaction）cortical reaction（表層反応）が生じる（→多精子受精polyspermy多精子受精（polyspermy）polyspermy（多精子受精）、polyspermyを防ぐ）：[Ca²⁺]IC↑が酵素を含む表層顆粒のエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）を引き起こす。[Ca²⁺]IC↑は卵母細胞oocyte卵母細胞（oocyte）oocyte（卵母細胞）の減数分裂IIの完了も誘導する。
4. 精子が卵内へ侵入する。成熟卵の核は雌性前核female pronucleus雌性前核（female pronucleus）female pronucleus（雌性前核）と呼ばれるようになる。精子核は脱凝縮し雄性前核male pronucleus雄性前核（male pronucleus）male pronucleus（雄性前核）へ変化する。
5. 雄性・雌性前核female pronucleus雌性前核（female pronucleus）female pronucleus（雌性前核）が融合し接合子zygote接合子（zygote）zygote（接合子）が形成される——接合子zygote接合子（zygote）zygote（接合子）は46染色体（母性maternal母性（maternal）maternal（母性）23＋父性paternal父性（paternal）paternal（父性）23）を持つ。

着床

受精後約6日で生じる。母体の着床応答： 前脱落膜化predecidualization前脱落膜化（predecidualization）predecidualization（前脱落膜化）＋脱落膜化decidualization脱落膜化（decidualization）decidualization（脱落膜化）（間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）が肥大し円形の脱落膜decidua脱落膜（decidua）decidua（脱落膜）細胞、decidual cellとなる）。脱落膜decidua脱落膜（decidua）decidua（脱落膜）は接着性の上皮性シートadhesive epithelial sheet上皮性シート（adhesive epithelial sheet）adhesive epithelial sheet（上皮性シート）を形成し、着床胚の遊走を阻害する。脱落膜decidua脱落膜（decidua）decidua（脱落膜）は3領域に分けられる：①脱落膜基底部decidua basalis脱落膜基底部（decidua basalis）decidua basalis（脱落膜基底部）（着床胚の直下）、②脱落膜被包部decidua capsularis脱落膜被包部（decidua capsularis）decidua capsularis（脱落膜被包部）（胚を覆う部分）、③脱落膜壁部decidua parietalis脱落膜壁部（decidua parietalis）decidua parietalis（脱落膜壁部）（子宮表面の残りを覆う部分）。

胎盤

胎盤ホルモン分泌

母体-胎盤-胎児ユニットmaternal-placental-fetal unit胎児ユニット（maternal-placental-fetal unit）maternal-placental-fetal unit（胎児ユニット）： 妊娠中のステロイド合成は母体と胎児の共同作業。

1. ヒト絨毛性ゴナドトロピンhuman chorionic gonadotropin (hCG)ヒト絨毛性ゴナドトロピン（human chorionic gonadotropin (hCG)）human chorionic gonadotropin (hCG)（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）： 黄体の維持（プロゲステロン・エストロゲン産生）。男児胎児のテストステロン産生を助ける。その存在は妊娠判定の鍵となる因子（尿中に検出される）。TSH（甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）、thyroid-stimulating hormone）受容体を活性化しうる→甲状腺機能亢進症を来すことがある。
2. ヒト絨毛性ソマトマンモトロピンhuman chorionic somatomammotropin, hCSヒト絨毛性ソマトマンモトロピン（human chorionic somatomammotropin, hCS）human chorionic somatomammotropin, hCS（ヒト絨毛性ソマトマンモトロピン）（hCS、human chorionic somatomammotropin、hPLとも呼ばれる、human placental lactogen）： 胎児成長には不要だが妊娠中の母体の変化を誘発する。乳腺の成長を刺激する。胎児の成長促進ホルモンの産生を刺激する。

妊娠中のステロイドホルモン合成

妊娠中、母体のプロゲステロン・エストロゲン（エストラジオール、estradiol・エストロンestroneエストロン（estrone）estrone（エストロン）、estrone・エストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール）、estriol）濃度は上昇し、通常の月経周期menstrual cycle月経周期（menstrual cycle）menstrual cycle（月経周期）で達する濃度を上回る。

エストロゲン（妊婦ではエストラジオールが最も顕著）： 細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）促進、子宮の増大、乳房の増大と乳管lactiferous ducts乳管（lactiferous ducts）lactiferous ducts（乳管）の成長、外性器の増大、骨盤靱帯pelvic ligament骨盤靱帯（pelvic ligament）pelvic ligament（骨盤靱帯）の弛緩。

プロゲステロン： 月経の防止、脱落膜decidua脱落膜（decidua）decidua（脱落膜）細胞の維持、子宮収縮の抑制、乳房の準備を助ける。

母体-胎盤-胎児ユニット：ステロイド合成の分業

プロゲステロン： 胎盤（合胞体性栄養膜syncytiotrophoblast合胞体性栄養膜（syncytiotrophoblast）syncytiotrophoblast（合胞体性栄養膜）、syncytiotrophoblast）でコレステロールから合成される。合胞体性栄養膜syncytiotrophoblast合胞体性栄養膜（syncytiotrophoblast）syncytiotrophoblast（合胞体性栄養膜）はCYP17を持たない＝アンドロゲン（エストラジオール）を産生できない——胎児からのアンドロゲン前駆体androgen precursorアンドロゲン前駆体（androgen precursor）androgen precursor（アンドロゲン前駆体）を必要とする。

エストロゲン：

• 胎児副腎fetal adrenal gland胎児副腎（fetal adrenal gland）fetal adrenal gland（胎児副腎）はCYP17を持ち、コレステロールから（ACTH（副腎皮質刺激ホルモンadrenocorticotropic hormone, ACTH副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropic hormone, ACTH）adrenocorticotropic hormone, ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）、adrenocorticotropic hormone）刺激により）DHEA(S)（デヒドロエピアンドロステロン硫酸、dehydroepiandrosterone sulfate）を産生する。
• DHEA(S)は胎盤へ運ばれテストステロンを産生→エストロンestroneエストロン（estrone）estrone（エストロン）＋エストラジオールとなる。
• DHEA(S)は胎児肝臓fetal liver胎児肝臓（fetal liver）fetal liver（胎児肝臓）へも運ばれ水酸化を受け16(OH)-DHEA(S)となる→胎盤へ運ばれエストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール）を産生する。

⭐ 母体のエストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール）値を測定することで、胎児肝臓fetal liver胎児肝臓（fetal liver）fetal liver（胎児肝臓）の機能と胎児の「健全性」に関する情報が得られる。 合胞体性栄養膜syncytiotrophoblast合胞体性栄養膜（syncytiotrophoblast）syncytiotrophoblast（合胞体性栄養膜）（CYP17なし）・胎児副腎fetal adrenal gland胎児副腎（fetal adrenal gland）fetal adrenal gland（胎児副腎）（DHEA(S)産生）・胎児肝臓fetal liver胎児肝臓（fetal liver）fetal liver（胎児肝臓）（16水酸化）という三者の分業が揃って初めてエストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール）が完成する——このどこかが破綻すれば母体エストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール）値に反映される。

妊娠に伴う代謝変化

プロラクチンとhCS（hPLとも呼ばれる）は抗インスリン作用anti-insulin effect抗インスリン作用（anti-insulin effect）anti-insulin effect（抗インスリン作用）をもたらし母体のグルコース利用を減少させる——胎児へのグルコース供給を確保するため。リポリシスlipolysisリポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス）＋蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）→母体使用のための脂肪酸＋胎児のためのアミノ酸。

⚠️ この抗インスリン作用anti-insulin effect抗インスリン作用（anti-insulin effect）anti-insulin effect（抗インスリン作用）のため妊娠は糖尿病促進的diabetogenic糖尿病促進的（diabetogenic）diabetogenic（糖尿病促進的）である。 耐糖能低下glucose intolerance耐糖能低下（glucose intolerance）glucose intolerance（耐糖能低下）が見られる際に妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病）が出現しうる。

心肺系変化

• 胎盤血流：625 mL/分
• 血液量30%増加（ヘマトクリットhematocrit, Hctヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット）、hematocrit低下）
• CO（心拍出量、cardiac output）30〜40%増加
• 酸素消費20%増加
• 分時換気量minute ventilation, V̇E分時換気量（minute ventilation, V̇E）minute ventilation, V̇E（分時換気量）50%増加
• TPR（総末梢血管抵抗total peripheral resistance, TPR総末梢血管抵抗（total peripheral resistance, TPR）total peripheral resistance, TPR（総末梢血管抵抗）、total peripheral resistance）低下
• 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）

その他の変化： カロリー需要増加（＋I⁻、Fe²⁺、Ca²⁺、B4、B12）。TSH・TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンthyrotropin-releasing hormone, TRH甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（thyrotropin-releasing hormone, TRH）thyrotropin-releasing hormone, TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、thyrotropin-releasing hormone）増加（結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）増加）。止血系hemostatic system止血系（hemostatic system）hemostatic system（止血系）の変化：第VII・VIII因子・vWF（von Willebrand因子von Willebrand factor (vWF)von Willebrand因子（von Willebrand factor (vWF)）von Willebrand factor (vWF)（von Willebrand因子）、von Willebrand factor）増加、アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）・t-PA（組織プラスミノーゲン活性化因子tissue plasminogen activator (t-PA)組織プラスミノーゲン活性化因子（tissue plasminogen activator (t-PA)）tissue plasminogen activator (t-PA)（組織プラスミノーゲン活性化因子）、tissue plasminogen activator）減少（エストロゲンによる）。逆流。

分娩

胎児が分娩の開始を担う——胎盤/胎児の虚血性エピソードischemic episode虚血性エピソード（ischemic episode）ischemic episode（虚血性エピソード）が誘因となりうる。コルチゾールもプロスタグランジンとともに分娩開始に重要な役割を果たす。

flowchart TD
  A["胎盤/胎児のストレス状況"] --> B["胎盤でCRH産生（ACTHとともに）"]
  B --> C["アンドロゲン↑"]
  C --> D["[E]/[P4]比↑"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myometrium'>子宮筋層</span>：オキシトシン受容体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gap junction'>ギャップ結合</span>・α受容体の発現↑"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decidua'>脱落膜</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myometrium'>子宮筋層</span>がPGF2αを産生"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myometrium'>子宮筋層</span>の収縮（オキシトシンとともに）"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ferguson reflex'>Ferguson反射</span>：胎児頭部が腟へ押し出される→頸管・腟の伸展"]
  H --> I["オキシトシン放出↑"]
  I --> G

Ferguson反射Ferguson reflexFerguson反射（Ferguson reflex）Ferguson reflex（Ferguson反射）： 胎児頭部が腟に向かって押し出される→頸管・腟の伸展→オキシトシン放出→子宮の「弛緩」と伸展により胎児が娩出可能となる。オキシトシンは胎盤があった部位でも血管収縮を引き起こし、出血量を減少させる。

分娩の3段階：

1. 第1期： 母体オキシトシン放出による真の陣痛の開始——Ferguson反射Ferguson reflexFerguson反射（Ferguson reflex）Ferguson reflex（Ferguson反射）を伴う。
2. 第2期： 頸管のさらなる開大が進行し、児の娩出まで続く。
3. 第3期： 胎盤の娩出。

乳房形成と授乳

乳房の分泌単位は分泌管に含まれる腺房。乳房は分泌小葉secretory lobule分泌小葉（secretory lobule）secretory lobule（分泌小葉）から構成され小管へ排出される。15〜20個の小管が集合して1本の乳管lactiferous ducts乳管（lactiferous ducts）lactiferous ducts（乳管）となり、乳管洞Lactiferous sinus乳管洞（Lactiferous sinus）Lactiferous sinus（乳管洞）へ至る。乳管lactiferous ducts乳管（lactiferous ducts）lactiferous ducts（乳管）が産物を外部へ運ぶ。

乳房に作用するホルモン

乳汁分泌の機序

1. 分泌経路secretory pathway分泌経路（secretory pathway）secretory pathway（分泌経路）： 蛋白質はER（小胞体、endoplasmic reticulum）で合成され、イオン（Ca²⁺、Pi）とラクトースがゴルジで付加される。水は浸透により小胞に入る。内容物はエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）により放出される。
2. 免疫グロブリンの経細胞性エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）・エンドサイトーシス。
3. 脂質はアポクリン様式apocrine modeアポクリン様式（apocrine mode）apocrine mode（アポクリン様式）で分泌される。
4. 塩・水の経細胞性/傍細胞性輸送paracellular transport傍細胞性輸送（paracellular transport）paracellular transport（傍細胞性輸送）。

授乳

flowchart TD
  A["乳頭<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suckling'>吸啜刺激</span>"] --> B["脊髄を経て視床下部へ伝達"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arcuate nucleus'>弓状核</span>からのドパミン放出抑制"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactation (milk secretion)'>乳汁分泌</span>刺激細胞へのドパミン抑制が解除"]
  D --> E["プロラクチン放出↑→乳汁産生刺激"]
  B --> F["オキシトシン産生↑"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoepithelial cells'>筋上皮細胞</span>収縮→乳汁の射出"]
  B --> H["GnRH放出抑制"]
  H --> I["LH・FSH↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ovulation suppression'>排卵抑制</span>"]

💡 吸啜sucking (sucking reflex)吸啜（sucking (sucking reflex)）sucking (sucking reflex)（吸啜）そのものが乳汁を乳房から押し出すのではなく、平滑筋細胞smooth muscle cells平滑筋細胞（smooth muscle cells）smooth muscle cells（平滑筋細胞）（筋上皮細胞myoepithelial cells筋上皮細胞（myoepithelial cells）myoepithelial cells（筋上皮細胞））の収縮こそが乳汁を射出する。 吸啜刺激suckling吸啜刺激（suckling）suckling（吸啜刺激）はオキシトシン放出のトリガーに過ぎない。

授乳中は乳頭からの求心性入力afferent input求心性入力（afferent input）afferent input（求心性入力）がGnRH放出を抑制する——LH・FSH↓により排卵が妨げられる。ただしヒトではこの効果はあまり顕著ではなく、女性は分娩後1か月ほどで妊娠しうる。

経口避妊薬

エストロゲン＋プロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）（プロゲステロン）併用、またはプロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）単独：

• ゴナドトロピン産生を抑制（負のフィードバック）
• 卵胞発育follicular development卵胞発育（follicular development）follicular development（卵胞発育）・排卵を抑制
• 卵管運動性・分泌を受精に不利な方向へ変化させる
• 子宮の運動性・着床のための発達を抑制する
• 頸管粘液cervical mucus頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液）を精子の運動性に不利な性状に変化させる

まとめ

• 妊娠のホルモン支持は第1三半期の黄体から後期の胎盤へと継投され、hCG（黄体維持）とhCS（母体代謝変化post-mortem metabolism代謝変化（post-mortem metabolism）post-mortem metabolism（代謝変化））が胎盤の主要産物となる。
• 胎盤（合胞体性栄養膜syncytiotrophoblast合胞体性栄養膜（syncytiotrophoblast）syncytiotrophoblast（合胞体性栄養膜））はCYP17を欠くためアンドロゲンを合成できず、胎児副腎fetal adrenal gland胎児副腎（fetal adrenal gland）fetal adrenal gland（胎児副腎）（DHEA(S)産生）と胎児肝臓fetal liver胎児肝臓（fetal liver）fetal liver（胎児肝臓）（16水酸化）の協力を得て初めてエストロゲン（特にエストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール））が完成する——母体エストリオールestriolエストリオール（estriol）estriol（エストリオール）値は胎児の健全性の指標となる。
• 分娩はCRH-ACTH-コルチゾール系による[E]/[P4]比の上昇→子宮筋層myometrium子宮筋層（myometrium）myometrium（子宮筋層）のオキシトシン受容体増加→Ferguson反射Ferguson reflexFerguson反射（Ferguson reflex）Ferguson reflex（Ferguson反射）（頸管伸展→オキシトシン放出→子宮収縮）という正のフィードバックループcroupクループ（croup）croup（クループ）で進行する。
• 授乳は吸啜刺激suckling吸啜刺激（suckling）suckling（吸啜刺激）→視床下部でのドパミン抑制→プロラクチン↑（乳汁産生）とオキシトシン↑（筋上皮細胞myoepithelial cells筋上皮細胞（myoepithelial cells）myoepithelial cells（筋上皮細胞）収縮による射乳）という二重の反射で成立し、同時にGnRH抑制により排卵頻度を（部分的に）低下させる。