健康な加齢と長寿科学（寿命と健康寿命・罹患期間の圧縮・老化バイオマーカーと生物学的時計・断食の用語・長寿介入の薬剤とサプリメント）

🧠 全体像：長寿の科学が追うのは、寿命（生きる年数）そのものより健康寿命healthspan健康寿命（healthspan）healthspan（健康寿命）（機能的で病気のない期間）をどれだけ伸ばせるかである。老化を「手を入れられる過程」と見なし、ハルマークhallmark ハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク） （標的）→バイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） （速度の測定）→生物学的時計（総合指標）→介入（効果の評価）の循環で研究する。ただし、動物で寿命を延ばした介入が、ヒトで健康寿命 healthspan 健康寿命（healthspan） healthspan（健康寿命） を延ばすと確かめられた例は、生活習慣Lifestyle 生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣） を除けばまだほとんどない。

寿命・平均寿命・最大寿命・健康寿命

⚠️ Calmentの記録は2018年に「娘との入れ替わり」説が出て論争になったが、検証の記録を再確認した論文は、陰謀説側の調査と数理解析が科学論文の水準に達しないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している¹。ヒトの最大寿命に関する議論は、年齢の検証が最も徹底された記録かどうかから始める。

平均寿命は延びたが最大寿命は動いていない

20世紀を通じて平均寿命 mean lifetime 平均寿命（mean lifetime） mean lifetime（平均寿命） は47歳から73歳へ延びたが、最大寿命は延びていない、というのが1980年のFriesの指摘で、生存曲線survival curve 生存曲線（survival curve）survival curve（生存曲線） は「矩形」に近づいた²。平均寿命mean lifetime 平均寿命（mean lifetime）mean lifetime（平均寿命） の上昇は、乳幼児と若年の死亡の減少が大きく担う。授業資料は、人類史の大半で平均寿命 mean lifetime 平均寿命（mean lifetime） mean lifetime（平均寿命） が20〜30歳台とされ、19世紀以降に急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） したこと、延びた要因が衛生・食と水の質・抗生物質antibiotics 抗生物質（antibiotics）antibiotics（抗生物質） とワクチン・慢性疾患の早期診断 early diagnosis 早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断） と予防であることを図示 data representation 図示（data representation） data representation（図示） した。日本の平均寿命 mean lifetime 平均寿命（mean lifetime） mean lifetime（平均寿命） は人口高齢化と高齢者のヘルスプロモーション health promotionヘルスプロモーション（health promotion） health promotion（ヘルスプロモーション）を参照する。

世界の最近の動き

💡 平均寿命mean lifetime 平均寿命（mean lifetime）mean lifetime（平均寿命） はCOVID-19の影響からほぼ戻ったのに、健康寿命healthspan 健康寿命（healthspan）healthspan（健康寿命） の回復は遅れている。「長く生きる」と「健康に生きる」は同じ速さでは動かない。なお、推計は更新のたびに過去の値も改訂されるので、異なる版の数値を一つの表に混ぜない。

⚠️ 授業資料との差：授業資料の折れ線（1980〜2022年、2022年は全体72.0歳・女性74.5歳・男性69.6歳）は国・地域の記載がなく、2020〜21年の低下を含む形は世界の推計と似るが、出典が不明なので数値は採らない。平均寿命mean lifetime 平均寿命（mean lifetime）mean lifetime（平均寿命） の国別上位 upper 上位（upper） upper（上位） 10か国の表（日本・香港・マカオ・スイスなど）も出典が二次的な表なので載せない。

寿命の延長は健康寿命の延長か

Friesは、慢性疾患の発症を人生の終わり近くまで遅らせれば、病気の期間が最後に圧縮compaction圧縮（compaction）compaction（圧縮）されうると考えた（罹患期間の圧縮 compaction圧縮（compaction） compaction（圧縮））²。長寿の研究者の関心は、寿命を延ばす経路が健康寿命 healthspan 健康寿命（healthspan） healthspan（健康寿命） も延ばすかにある⁵。寿命を延ばしたとき、罹患期間がどうなるかは次の4つの図式で整理される。

💡 目指すのはD（圧縮compaction圧縮（compaction）compaction（圧縮））である。寿命の延長だけを成果にすると、Aのように「病気で過ごす年数を延ばしただけ」になりうる。だから、長寿介入の評価には、死亡だけでなく、機能・自立・疾患の発症などの健康寿命healthspan 健康寿命（healthspan）healthspan（健康寿命） の指標が要る。

老化の捉え方と共通機構

老化は、分子・細胞の損傷などの影響が蓄積して機能低下・慢性疾患・死亡に至る過程である。老化のハルマークhallmarks of aging 老化のハルマーク（hallmarks of aging）hallmarks of aging（老化のハルマーク） は、①加齢に伴って現れる、②実験的に強めると老化が加速する、③介入で減速 deceleration減速（deceleration） deceleration（減速）・停止・逆転できる、の3つの前提を満たす特徴で、2023年の改訂では12項目（ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）、テロメア消耗telomere attritionテロメア消耗（telomere attrition）telomere attrition（テロメア消耗）、エピジェネティック変化epigenetic alterationsエピジェネティック変化（epigenetic alterations）epigenetic alterations（エピジェネティック変化）、蛋白恒常性proteostasis 蛋白恒常性（proteostasis）proteostasis（蛋白恒常性） の喪失、マクロオートファジーmacroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy）macroautophagy（マクロオートファジー） の不全、栄養感知nutrient sensing 栄養感知（nutrient sensing）nutrient sensing（栄養感知） の調節異常、ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化、慢性炎症、ディスバイオーシスdysbiosisディスバイオーシス（dysbiosis）dysbiosis（ディスバイオーシス））になった⁶。一次・拮抗・統合の3群への分け方と7つの柱は老化症候群の臓器レベル organ level 臓器レベル（organ level） organ level（臓器レベル） の症状、栄養感知nutrient sensing 栄養感知（nutrient sensing）nutrient sensing（栄養感知） 経路（インスリン/IGF、mTOR、サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン）、AMPK）とラパマイシン rapamycinラパマイシン（rapamycin） rapamycin（ラパマイシン）・カロリー制限caloric restriction カロリー制限（caloric restriction）caloric restriction（カロリー制限） の動物での結果は老化に関わる分子機構 Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構）が正本である。共通機構としては、慢性・無菌性・低度の炎症であるインフラメイジングも重要になる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hallmark'>ハルマーク</span><br>（老化の標的）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biomarker'>バイオマーカー</span><br>（老化の速度を測る）"]
    B --> C["生物学的時計<br>（複数の指標を統合して年齢を推定）"]
    C --> D["標的介入<br>（薬剤・食事・運動）"]
    D --> B
    D --> C

老化バイオマーカーと生物学的時計

老化バイオマーカー biomarkerバイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー）は、単独または複合で生物学的年齢を予測し、理想的には介入による変化も反映する定量的な指標である。その用語と特性の枠組みは整備の途上で、信頼できる老化バイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） の標準と合意はまだ欠けている⁷。理想的な老化バイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） の条件は次の4つとされる⁸。

1. 低侵襲で信頼できる
2. 老化の過程に関連している
3. 死亡などの生理的な側面を、暦年齢chronological age 暦年齢（chronological age）chronological age（暦年齢） より正確に予測する
4. 長寿介入への反応性を示す

生物学的年齢が暦年齢 chronological age 暦年齢（chronological age） chronological age（暦年齢） より上に離れる人は加速老化・加齢関連疾患、下に離れる人は減速deceleration 減速（deceleration）deceleration（減速） 老化・健康な加齢にあたる。時計は、特定の疾患が出る前から全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） を予測して介入の機会を与えうるが、個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） と指標の動的な性質という課題があり、長期の縦断研究 longitudinal study 縦断研究（longitudinal study） longitudinal study（縦断研究） が要る⁸。エピジェネティック時計epigenetic clock エピジェネティック時計（epigenetic clock）epigenetic clock（エピジェネティック時計） の概念はエピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）を参照する。

臓器ごとに老化の速度は違う

UK Biobankでは、脳3系統と身体7系統（心血管・肺・筋骨格・免疫・腎・肝・代謝）それぞれに生物学的年齢を作ると、ある臓器の老化が別の臓器の老化に選択的に影響する多臓器老化ネットワークが見えた。16の慢性疾患では、進んだ老化が原発の臓器から複数の系へ広がり、進んだ身体年齢は、生存時間をAUC 0.77、早世をAUC 0.86で予測した⁹。たとえば慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） は腎、COPDは肺、糖尿病は代謝、多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） は脳の白質で目立つ、というように、疾患ごとに加速する臓器が違う。「人全体で1つの生物学的年齢」より、臓器別の年齢で見る発想である。

⚠️ バイオマーカーbiomarker バイオマーカー（biomarker）biomarker（バイオマーカー） は代理指標surrogate endpoint代理指標（surrogate endpoint）surrogate endpoint（代理指標）である。生物学的年齢が若く出ても、それだけで転帰が良くなったとは言えない。介入の評価には、バイオマーカーbiomarker バイオマーカー（biomarker）biomarker（バイオマーカー） が転帰を予測し、かつ介入に反応するという両方の検証が要る。

長寿介入

食事：断食の用語

「断食」の語は研究ごとにばらばらで、国際的な合意が作られた（デルファイ法Delphi methodデルファイ法（Delphi method）Delphi method（デルファイ法））¹⁰。

「修飾断食」はエネルギー需要の最大25%、「短期断食」は2〜3日、「長期断食」は連続4日以上、と別に定義された。

⚠️ 授業資料との差：授業資料は「time-restricted feeding」と書くが、国際合意が人に使う語は時間制限摂食で、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） では別の用語が使われる。げっ歯類では12時間の窓も時間制限摂食と数えうるのに対し、ヒトの定義は断食窓14時間以上と厳しい。

カロリー制限の結果

💡 ヒトで示されたのは免疫代謝の指標の改善であって、寿命が延びたことではない。 「タイミング（いつ食べるか）」がカロリー量と別に効くというマウスの結果は、時間制限摂食の研究の根拠になるが、そのままヒトの寿命延長を意味しない。アカゲザルrhesus macaque アカゲザル（rhesus macaque）rhesus macaque（アカゲザル） の結果は老化に関わる分子機構 Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構）にある。

運動

身体活動physical activity 身体活動（physical activity）physical activity（身体活動） は、睡眠の質・不安・血圧への即時の効果と、脳・心臓・骨・体重・バランスへの長期の利益をもたらし、ヒトでの利益が確立した数少ない介入の代表である。推奨量と測り方は身体活動physical activity 身体活動（physical activity）physical activity（身体活動） の概念・WHOの推奨と不活動の負荷が正本である。

薬剤とサプリメント

⚠️ αケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate (α-KG) ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)） alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸） 製剤の「8年若返り rejuvenation若返り（rejuvenation） rejuvenation（若返り）」は証拠としては弱い。 対象は42人で後ろ向きの解析、服用前後の比較で対照群がなく、著者自身が「プラセボ対照placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照） デザインでの継続的な検証が要る」と述べている¹⁶。DNAメチル化DNA methylation DNAメチル化（DNA methylation）DNA methylation（DNAメチル化） 年齢という代理指標surrogate endpoint代理指標（surrogate endpoint）surrogate endpoint（代理指標）が下がっただけで、転帰が改善したわけでもない。サプリメントsupplement サプリメント（supplement）supplement（サプリメント） の宣伝に使われる数字は、この型（無対照・代理指標surrogate endpoint代理指標（surrogate endpoint）surrogate endpoint（代理指標）・小規模）かどうかをまず見る。

DrugAgeは、寿命を延ばす薬剤・化合物をまとめたデータベースで、2017年の時点で324の文献から27のモデル生物（線虫・ハエ・酵母・マウスなど）の418化合物が収録されていた¹⁷。収録の大半は動物の結果で、ヒトの寿命延長を示すものではない。

flowchart TD
    A["動物で寿命が延びる<br>（例：DrugAgeの収録）"] --> B["ヒトで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biomarker'>バイオマーカー</span>が改善する<br>（例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA methylation'>DNAメチル化</span>年齢・代謝指標）"]
    B --> C["ヒトで転帰が改善する<br>（機能・自立・疾患の発症・死亡）"]
    A -.->|"ここは自動的には成り立たない"| B
    B -.->|"ここも自動的には成り立たない"| C

まとめ

• 長寿科学の目標は健康寿命healthspan 健康寿命（healthspan）healthspan（健康寿命） の延長で、平均寿命mean lifetime 平均寿命（mean lifetime）mean lifetime（平均寿命） の延びは主に若年死亡の減少によるものであり、最大寿命はほとんど動いていない。世界の平均寿命 mean lifetime 平均寿命（mean lifetime） mean lifetime（平均寿命） はCOVID-19で縮んだあと2023年に73.3年へ戻ったが、健康寿命healthspan 健康寿命（healthspan）healthspan（健康寿命） の回復は遅れている。
• 寿命の延長は罹患期間を延ばすだけにもなりうる（図式A〜D）。理想は罹患期間の圧縮compaction圧縮（compaction）compaction（圧縮）。
• 老化はハルマーク hallmark ハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク） （2023年版は12項目）を標的に、バイオマーカーbiomarker バイオマーカー（biomarker）biomarker（バイオマーカー） と生物学的時計で速度を測り、介入で評価する。バイオマーカーbiomarker バイオマーカー（biomarker）biomarker（バイオマーカー） は代理指標 surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理指標） で、転帰を予測し介入に反応するという検証が要る。老化の速度は臓器ごとに違う。
• 断食の用語は国際合意がある。人の時間制限摂食は断食窓が14時間以上（動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） の「feeding」と混同しない）。ヒトのカロリー制限 caloric restriction カロリー制限（caloric restriction） caloric restriction（カロリー制限） で示されたのは免疫代謝の指標の改善で、寿命の延長ではない。
• ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン）・メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）・NMN・αケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate (α-KG) ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate (α-KG)） alpha-ketoglutarate (α-KG)（ケトグルタル酸） などはヒトの寿命延長が確立していない。動物の寿命延長→ヒトの代理指標 surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理指標） の改善→ヒトの転帰の改善、の各段が自動的には成り立たないことを常に確認する。