COACH症候群

🧠 全体像：COACH症候群 COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome） COACH syndrome（COACH症候群） は独立した疾患ではなく、Joubert症候群のうち先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis 先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症） を伴う亜型を指す臨床的な呼び名である。頭字語は5つの所見（コロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）・認知障害cognitive impairment認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害）・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・小脳虫部低形成cerebellar vermis hypoplasia小脳虫部低形成（cerebellar vermis hypoplasia）cerebellar vermis hypoplasia（小脳虫部低形成）・肝線維症hepatic fibrosis肝線維症（hepatic fibrosis）hepatic fibrosis（肝線維症））の頭文字であり、このうち小脳虫部低形成 cerebellar vermis hypoplasia小脳虫部低形成（cerebellar vermis hypoplasia） cerebellar vermis hypoplasia（小脳虫部低形成）・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・認知障害cognitive impairment 認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害） はJoubert症候群そのものの核心症状と重なる——COACH症候群COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome）COACH syndrome（COACH症候群） を特徴づけているのは事実上、肝病変の有無である。臨床上の核心は、肝細胞機能が保たれたまま緩徐に進行する先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症）が、門脈圧亢進症portal hypertension 門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症） で初めて発見されることがあるという点にあり、Joubert症候群と診断がついた時点で肝の経過観察を組み込む理由になる。

病態：Joubert症候群のなかでの位置づけ

COACH（Colobomas・Oligophrenia・Ataxia・Cerebellar vermis hypoplasia・Hepatic fibrosis）という頭字語は、コロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）・認知障害cognitive impairment 認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害） （精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞））・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・小脳虫部低形成cerebellar vermis hypoplasia小脳虫部低形成（cerebellar vermis hypoplasia）cerebellar vermis hypoplasia（小脳虫部低形成）・肝線維症hepatic fibrosis 肝線維症（hepatic fibrosis）hepatic fibrosis（肝線維症） の5所見を表す¹。⚠️ 現在の分類では、COACH症候群COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome）COACH syndrome（COACH症候群） は独立した診断名というより、Joubert症候群という一つの呼称に包括される表現型の一つとして扱われる¹。それでも「肝病変を伴うJoubert症候群」を指す臨床的な呼び名として広く使われ続けている。

⭐ 原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） はTMEM67が大半を占める。 COACH症候群COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome）COACH syndrome（COACH症候群） の57〜83%はTMEM67の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） による²。TMEM67はJoubert症候群全体でも最も頻度の高い群に属する原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の一つ（5〜10%。AHI1・CC2D2A・CEP290・CPLANE1も同程度の頻度を占める）で、網膜ジストロフィーretinal dystrophy網膜ジストロフィー（retinal dystrophy）retinal dystrophy（網膜ジストロフィー）・腎疾患・肝線維症hepatic fibrosis肝線維症（hepatic fibrosis）hepatic fibrosis（肝線維症）・コロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）・多指症polydactyly 多指症（polydactyly）polydactyly（多指症） という表現型と結びつく¹。

flowchart TD
    A["TMEM67の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic pathogenic variant'>両アレル病的バリアント</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='COACH syndrome'>COACH症候群</span>の57〜83%）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary cilium'>一次線毛</span>の構造・機能異常"]
    B --> C["中脳-小脳の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Developmental Disorders'>発生障害</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic ductal plate'>肝内胆管板</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remodel'>再構築</span>不全"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebellar vermis hypoplasia'>小脳虫部低形成</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive impairment'>認知障害</span><br>（Joubert症候群の核心症状）"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital hepatic fibrosis'>先天性肝線維症</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal triad/area'>門脈域</span>の線維化＋異常<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile duct proliferation'>胆管増生</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic lobule'>肝小葉</span>構造は保たれる"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='slowly progressive'>緩徐進行性</span>の門脈圧亢進"]
    H --> I["脾腫・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esophagogastric varices'>食道胃静脈瘤</span>"]

臨床像

COACH症候群COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome）COACH syndrome（COACH症候群） の神経症状はJoubert症候群と同じで、MRIMRI（magnetic resonance imaging）での臼歯徴候 molar tooth sign 臼歯徴候（molar tooth sign） molar tooth sign（臼歯徴候） （小脳虫部低形成cerebellar vermis hypoplasia 小脳虫部低形成（cerebellar vermis hypoplasia）cerebellar vermis hypoplasia（小脳虫部低形成） を含む）・乳児期の筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・眼球運動異常roving eye movements 眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常） が診断の起点になる。これに加えて、コロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）（眼球組織の欠損）を伴うことがある。

⚠️ 肝病変は無症状のまま進行し、門脈圧亢進で初めて発見されることがある。 先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis 先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症） の臨床像は、無症状の肝酵素上昇 elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes） elevated liver enzymes（肝酵素上昇） や早期の肝脾腫にとどまることもあれば、門脈圧亢進症portal hypertension門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症）・肝硬変・食道静脈瘤esophageal varices 食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤） という重篤な病態まで幅がある³。Joubert症候群全体でみても、門脈圧亢進の合併症（肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・脾腫・脾機能亢進Hypersplenism脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進）・食道胃静脈瘤esophagogastric varices食道胃静脈瘤（esophagogastric varices）esophagogastric varices（食道胃静脈瘤））は最大13%の患者に生じる¹。先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症）は肝小葉 hepatic lobule 肝小葉（hepatic lobule） hepatic lobule（肝小葉） 構造・肝細胞機能が長期にわたり保たれるため、黄疸や肝性脳症のような肝不全徴候が目立たないまま門脈圧亢進だけが進行するという点は、先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis 先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症） 一般と共通する。

診断

神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） な診断はJoubert症候群と同じくMRIでの臼歯徴候 molar tooth sign 臼歯徴候（molar tooth sign） molar tooth sign（臼歯徴候） の確認が中心になる。肝病変は、肝機能検査（多くは正常範囲にとどまりうる）、腹部超音波・MRIでの肝実質 hepatic parenchyma肝実質（hepatic parenchyma） hepatic parenchyma（肝実質）・脾腫の評価、必要に応じた肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） で先天性肝線維症 congenital hepatic fibrosis 先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis） congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症） を確認する。確定診断はTMEM67をはじめとする原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の同定による。

治療

⭐ Joubert症候群と診断がついた時点で、肝の定期評価を組み込む。 神経症状には根治療法がなく対症療法・リハビリテーションが中心になる一方、肝病変は先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症）と同様に、静脈瘤の内視鏡的治療 endoscopic treatment内視鏡的治療（endoscopic treatment） endoscopic treatment（内視鏡的治療）・門脈圧亢進の管理を主軸とし、反復する胆管炎があれば感染管理を行う。重度の門脈圧亢進・肝機能非代償例では肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を検討する。腎病変（ネフロン癆nephronophthisis ネフロン癆（nephronophthisis）nephronophthisis（ネフロン癆） 型）を合併する例では腎機能もあわせて追跡し、腎不全を伴えば肝腎同時移植 combined liver-kidney transplantation 肝腎同時移植（combined liver-kidney transplantation） combined liver-kidney transplantation（肝腎同時移植） も選択肢になる。

まとめ

• COACH症候群COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome）COACH syndrome（COACH症候群） はコロボーマ Colobomaコロボーマ（Coloboma） Coloboma（コロボーマ）・認知障害cognitive impairment認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害）・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・小脳虫部低形成cerebellar vermis hypoplasia小脳虫部低形成（cerebellar vermis hypoplasia）cerebellar vermis hypoplasia（小脳虫部低形成）・肝線維症hepatic fibrosis 肝線維症（hepatic fibrosis）hepatic fibrosis（肝線維症） の頭字語で、実質的にはJoubert症候群のうち先天性肝線維症 congenital hepatic fibrosis 先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis） congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症） を伴う亜型を指す。
• 神経症状（小脳虫部低形成cerebellar vermis hypoplasia小脳虫部低形成（cerebellar vermis hypoplasia）cerebellar vermis hypoplasia（小脳虫部低形成）・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・認知障害cognitive impairment認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害））はJoubert症候群の核心症状と重なり、COACH症候群COACH syndrome COACH症候群（COACH syndrome）COACH syndrome（COACH症候群） を特徴づけるのは肝病変の有無である。
• 原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はTMEM67が57〜83%を占める。
• 先天性肝線維症congenital hepatic fibrosis先天性肝線維症（congenital hepatic fibrosis）congenital hepatic fibrosis（先天性肝線維症）は肝細胞機能が保たれたまま緩徐に進行し、門脈圧亢進症portal hypertension 門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症） （脾腫・食道静脈瘤esophageal varices食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤））で初めて発見されることがあるため、Joubert症候群の診断がついたら肝の追跡評価を組み込む。