グアンファシン

🧠 全体像：グアンファシン guanfacine グアンファシン（guanfacine） guanfacine（グアンファシン） は同じ中枢性α2作動薬 central alpha2 agonists 中枢性α2作動薬（central alpha2 agonists） central alpha2 agonists（中枢性α2作動薬） でもクロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） よりα2Aサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） への選択性が高い薬で、この一点が臨床上の位置づけを大きく分ける。半減期が長く1日1回投与で足り、鎮静・低血圧がクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） より弱いとされる一方、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） としての適応は速放性製剤 immediate-release formulation 速放性製剤（immediate-release formulation） immediate-release formulation（速放性製剤） のみで、現在の主な使用場面はむしろ徐放性製剤extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤） （インチュニブ）によるADHDに移っている（米国の承認は6〜17歳¹。日本の効能は年齢による限定がなく、18歳以上の用法もあり、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） としてのグアンファシン guanfacine グアンファシン（guanfacine） guanfacine（グアンファシン） の製剤は無い）²。「同じ分子でも製剤で適応が分かれる」という点はメトプロロール metoprolol メトプロロール（metoprolol） metoprolol（メトプロロール） の酒石酸塩 tartrate salt酒石酸塩（tartrate salt） tartrate salt（酒石酸塩）/コハク酸塩succinate salt コハク酸塩（succinate salt）succinate salt（コハク酸塩） と似た構造を持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ グアンファシンguanfacine グアンファシン（guanfacine）guanfacine（グアンファシン） とクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） の一番の違いは受容体サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） への選択性。 クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） はα2A・α2B・α2Cのすべてに高い親和性を持ち脳幹のイミダゾリンI1受容体 imidazoline I1 receptor イミダゾリンI1受容体（imidazoline I1 receptor） imidazoline I1 receptor（イミダゾリンI1受容体） にも作用するのに対し、グアンファシンguanfacine グアンファシン（guanfacine）guanfacine（グアンファシン） はシナプス後α2A受容体 postsynaptic alpha-2A receptor シナプス後α2A受容体（postsynaptic alpha-2A receptor） postsynaptic alpha-2A receptor（シナプス後α2A受容体） により選択的に作用する³。この選択性の違いが、半減期の長さ（1日1回投与が可能）と、鎮静・低血圧がクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） より弱い傾向にあるという臨床上の違いを説明すると考えられている³。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanfacine'>グアンファシン</span>が血液脳関門を通過"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Prefrontal cortex'>前頭前野</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus coeruleus'>青斑核</span>などの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic alpha-2A receptor'>シナプス後α2A受容体</span>を選択的に刺激"]
    B --> C["Gi蛋白活性化 → cAMP↓"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleus tractus solitarius (NTS)'>延髄孤束核</span>を介した<br>中枢からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic outflow'>交感神経出力</span>↓"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral vascular resistance'>末梢血管抵抗</span>↓・心拍数↓ → 血圧↓"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Prefrontal cortex'>前頭前野</span>のシグナル伝達を強化<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HCN channel'>HCNチャネル</span>閉鎖を介するとされる）"]
    F --> G["ワーキング<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Notes'>メモ</span>リ・衝動制御の改善（ADHD）"]

💡 降圧作用antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect）antihypertensive effect（降圧作用） とADHDへの効果は「同じα2A受容体」でも作用部位が異なると理解されている。 延髄・青斑核locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus）locus coeruleus（青斑核） のシナプス前 presynapticシナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前）/後α2A受容体を介した交感神経出力 sympathetic outflow 交感神経出力（sympathetic outflow） sympathetic outflow（交感神経出力） の抑制が降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） をもたらす一方、前頭前野Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野） のシナプス後α2A受容体 postsynaptic alpha-2A receptor シナプス後α2A受容体（postsynaptic alpha-2A receptor） postsynaptic alpha-2A receptor（シナプス後α2A受容体） 刺激がワーキングメモ Notes メモ（Notes） Notes（メモ） リ・注意の制御に関わる神経回路を強化すると考えられている（クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） の項も参照——同じ回路の低選択性版）。

薬物動態

⭐ クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） より長い半減期のおかげで、速放性製剤immediate-release formulation 速放性製剤（immediate-release formulation）immediate-release formulation（速放性製剤） でも1日1回投与が可能になる。 クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） の半減期約12〜16時間より長く、1日2回投与が基本のクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） と対照的である。

適応

⚠️ 本ノートで扱う「糖尿病性自律神経障害diabetic autonomic neuropathy 糖尿病性自律神経障害（diabetic autonomic neuropathy）diabetic autonomic neuropathy（糖尿病性自律神経障害） の仰臥位高血圧 supine hypertension 仰臥位高血圧（supine hypertension） supine hypertension（仰臥位高血圧） への使用」はいずれの製剤でも承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） ではない。 ADA Standards of Careが例示する短時間作用型中枢性交感神経抑制薬 centrally acting sympatholytic 中枢性交感神経抑制薬（centrally acting sympatholytic） centrally acting sympatholytic（中枢性交感神経抑制薬） の一つとして触れられているに過ぎず、承認された高血圧治療とは別枠で理解する。

用法・用量

速放性製剤immediate-release formulation 速放性製剤（immediate-release formulation）immediate-release formulation（速放性製剤） （高血圧）：1日1回1 mgを就寝時に開始し、3〜4週間後に必要なら2 mgまで増量する。1日3 mgを超えると有害事象が有意に増える⁴。徐放性製剤extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤） （ADHD）：1日1回1 mgから開始し、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）・効果を見ながら週単位で漸増する。日本（インチュニブ）：18歳未満は体重別に1日1 mgまたは2 mgから開始し、1週間以上あけて1 mgずつ増量する。18歳以上は1日2 mgから開始し、1週間以上あけて1 mgずつ増量して維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） 4〜6 mg、1日6 mgを超えず、いずれも1日1回投与する²。CYP3A4/5阻害剤 inhibitor 阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤） の併用中・重度の肝または腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では1日1 mgから開始する²。実際の用量は年齢・体重・適応・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。成人の国内薬物療法の比較は成人のADHDを参照。

禁忌・注意

• 禁忌（米国の速放性製剤 immediate-release formulation速放性製剤（immediate-release formulation） immediate-release formulation（速放性製剤））：グアンファシン guanfacine グアンファシン（guanfacine） guanfacine（グアンファシン） 塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） 塩に対する過敏症の既往⁴
• ⚠️ 禁忌（日本のインチュニブ）は3項目：成分への過敏症、妊婦または妊娠している可能性のある女性、第二度・第三度の房室ブロック（中枢性の徐脈作用で悪化するおそれ）。妊婦は動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） （マウス）の大量投与で催奇形作用（外脳症exencephaly外脳症（exencephaly）exencephaly（外脳症）、脊椎破裂症）が報告されていることによる²
• 日本の血圧・脈拍の監視：投与開始前と用量変更の1〜2週間後、至適用量optimal dose 至適用量（optimal dose）optimal dose（至適用量） が決まったあとも4週に1回を目安に血圧・脈拍を測り、開始前に心電図異常の有無を確認する。中止は3日以上あけて1 mgずつ減量する（急な中止で血圧上昇 elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇）・頻脈が起こりうる）²
• ⚠️ 急な中止は反跳性高血圧 rebound hypertension 反跳性高血圧（rebound hypertension） rebound hypertension（反跳性高血圧） のリスク。 徐放性製剤extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤） では臨床的に有意で持続する反跳性高血圧 rebound hypertension 反跳性高血圧（rebound hypertension） rebound hypertension（反跳性高血圧） が報告されており、1〜3 mgを3〜7日ごとに減じる漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） が必要（クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） より頻度は低いとされるが、対策は同じ発想）¹
• 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） に血圧・心拍数を低下させるため、徐脈・低血圧の既往がある患者では注意¹
• 鎮静作用sedative effect 鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用） を持つ薬剤（ベンゾジアゼピン・オピオイド・アルコール等）との併用で鎮静が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に強まりうる

副作用

まとめ

• クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） よりα2A受容体サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） への選択性が高い中枢性α2作動薬 central alpha2 agonists中枢性α2作動薬（central alpha2 agonists） central alpha2 agonists（中枢性α2作動薬）。半減期が長く1日1回投与が可能で、鎮静・低血圧がクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） より弱いとされる。
• 米国では速放性製剤 immediate-release formulation 速放性製剤（immediate-release formulation） immediate-release formulation（速放性製剤） が高血圧症、徐放性製剤extended-release formulation 徐放性製剤（extended-release formulation）extended-release formulation（徐放性製剤） （インチュニブ）が6〜17歳ADHDの単剤療法 monotherapy単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法）・刺激薬併用療法として別に承認されている——同じ分子でも製剤で適応が分かれる。日本の製剤は徐放錠 extended-release tablet 徐放錠（extended-release tablet） extended-release tablet（徐放錠） （インチュニブと後発品 generic drug後発品（generic drug） generic drug（後発品））だけで、効能は年齢による限定がないADHD、18歳以上の用法もあり、妊婦は禁忌である。
• 糖尿病性自律神経障害diabetic autonomic neuropathy 糖尿病性自律神経障害（diabetic autonomic neuropathy）diabetic autonomic neuropathy（糖尿病性自律神経障害） の仰臥位高血圧 supine hypertension 仰臥位高血圧（supine hypertension） supine hypertension（仰臥位高血圧） への使用はいずれの適応にも含まれない適応外使用 off-label適応外使用（off-label） off-label（適応外使用）。
• 急な中止は反跳性高血圧 rebound hypertension 反跳性高血圧（rebound hypertension） rebound hypertension（反跳性高血圧） のリスク。クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） より頻度は低いとされるが漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） が原則。
• 高頻度副作用は傾眠・めまい・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）。鎮静薬との併用に注意。