Mycobacterium ulcerans

🧠 全体像：M. ulceransは水系環境から皮膚の小さな傷を通じて感染し、免疫を回避しながら壊死を広げる外毒素（マイコラクトンmycolactoneマイコラクトン（mycolactone）mycolactone（マイコラクトン））によって特徴的な無痛性の潰瘍——Buruli潰瘍Buruli ulcerBuruli潰瘍（Buruli ulcer）Buruli ulcer（Buruli潰瘍）——を作る。同じ環境由来のNTMだが、MACのように免疫不全者を選んで侵すのではなく、免疫正常な人が主な患者層である点が対照的である。ただし「小児の病気」と決めつけてはならず、年齢層は流行地によって大きく異なる。

微生物学的な特徴

RunyonIII群（緩徐発育・非発色性rarely pigmented非発色性（rarely pigmented）rarely pigmented（非発色性））に分類される。分類の枠組みはMACのノートを参照。他の抗酸菌と同じくグラム染色不可・Ziehl-Neelsen陽性で、発育は極めて緩徐（培養に数か月を要することもある）。

至適発育温度optimal growth temperature 至適発育温度（optimal growth temperature）optimal growth temperature（至適発育温度） は29〜33℃で、37℃で育つ結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） より低い。加えて発育には2.5%という低い酸素濃度を要する¹。体温より低く酸素分圧 partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen） partial pressure of oxygen（酸素分圧） も低い環境を好むという条件が、病変が皮膚・皮下に限局する一因になっている。

病原性の仕組み

最大の特徴はマイコラクトンmycolactoneマイコラクトン（mycolactone）mycolactone（マイコラクトン）という脂質性の外毒素を産生することである。

• 細胞毒性cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity）cytotoxicity（細胞毒性） ：ケラチノサイト keratinocyteケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト）・線維芽細胞・脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） を壊死させ、皮下組織を広範に破壊する
• 免疫抑制作用immunosuppressive effect 免疫抑制作用（immunosuppressive effect）immunosuppressive effect（免疫抑制作用） ：局所の免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の遊走・活性化を抑え込む
• 神経障害作用neurotoxic effect神経障害作用（neurotoxic effect）neurotoxic effect（神経障害作用）：末梢神経を障害し痛覚を消失させる——広範な組織破壊があるにもかかわらず病変はほぼ無痛という臨床上の特徴を生む

💡 組織破壊と免疫抑制が一つの分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） から出てくる。 マイコラクトンmycolactone マイコラクトン（mycolactone）mycolactone（マイコラクトン） は小胞体のSec61トランスロコン transloconトランスロコン（translocon） translocon（トランスロコン）を阻害する。Sec61は分泌蛋白・膜蛋白を小胞体内腔へ通す入口なので、これが塞がれると細胞は分泌蛋白を作れずアポトーシスに向かい、免疫細胞immune cell 免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞） はサイトカインや受容体を出せなくなる——壊死と免疫回避 immune evasion 免疫回避（immune evasion） immune evasion（免疫回避） が別々の毒性ではなく同じ阻害の裏表である²。

💡 無痛性の広範な潰瘍という組み合わせが診断のヒントになる。 通常、これほどの組織破壊は激痛を伴うはずだが、マイコラクトンmycolactone マイコラクトン（mycolactone）mycolactone（マイコラクトン） が局所の知覚神経 sensory nerve 知覚神経（sensory nerve） sensory nerve（知覚神経） を障害するため患者は痛みを訴えにくく、受診が遅れて病変がさらに拡大するという悪循環が生じる。

感染経路と疫学

• 病原巣reservoir 病原巣（reservoir）reservoir（病原巣） ：水系環境（停滞した淡水 fresh water淡水（fresh water） fresh water（淡水）・湿地帯）。水生昆虫が媒介する可能性が示唆されている
• ⚠️ 伝播経路は今も分かっていない。 外傷・虫刺されinsect bite 虫刺され（insect bite）insect bite（虫刺され） など皮膚の微小な破綻から環境中の菌が侵入すると考えられているが、WHOは伝播様式 mode of transmission 伝播様式（mode of transmission） mode of transmission（伝播様式） が不明であると明記しており、そのため一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） の手段が存在しない¹
• 西アフリカ・中央アフリカの熱帯地域に集中し、水辺での生活・農作業を行う人に多い。結核・ハンセン病leprosy ハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病） に次いで頻度の高い抗酸菌感染症とされるが、実際にWHOへ報告される症例数は世界で年間約2,000例にとどまり、過少診断・過少報告のため真の負担は把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握） できていない²
• ⭐ 「熱帯の病気」で閉じない。 アフリカ・南北アメリカ・アジア・西太平洋の33か国から報告があり、オーストラリアと日本はこの熱帯・亜熱帯という枠から外れる例外である（33か国のうち定期的にWHOへ報告するのは14か国）¹。オーストラリア南東部 eastern 東部（eastern） eastern（東部） は温帯気候の流行地で、患者の年齢中央値は約60歳とサハラ以南アフリカ（約20歳）とは集団像が異なる³

起こす疾患：Buruli潰瘍

• 初期病変initial lesion 初期病変（initial lesion）initial lesion（初期病変） は無痛性の皮下結節・硬結induration硬結（induration）induration（硬結）、無痛性の局面、あるいは四肢・顔面のびまん性の無痛性腫脹（浮腫型）として始まり、無治療の場合、またときには抗菌薬治療中にも、おおむね4週以内に潰瘍化 ulceration 潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化） する¹
• 潰瘍は辺縁の皮下が広く掘れ込む（潜掘性burrowing 潜掘性（burrowing）burrowing（潜掘性） の）ポケット状の形態を取るのが特徴で、放置すると筋膜・骨にまで達し、関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）・四肢変形limb deformity 四肢変形（limb deformity）limb deformity（四肢変形） などの重い機能障害を残す
• 病変は四肢に多く、下肢55%・上肢35%・その他10%という分布を取る¹

WHOは病変の大きさと広がりで3つのカテゴリーに分け、これが治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） と予後の目安になる¹。

⚠️ 蜂窩織炎との鑑別は「痛みと熱」で考える。 M. ulceransによる浮腫は蜂窩織炎に似た見た目になるが、蜂窩織炎では疼痛と発熱を伴うのに対し、ブルーリ潰瘍Buruli ulcer ブルーリ潰瘍（Buruli ulcer）Buruli ulcer（ブルーリ潰瘍） は無痛・無熱のまま進行する¹。

診断

WHOはIS2404を標的とするPCR・直接鏡検direct microscopic examination直接鏡検（direct microscopic examination）direct microscopic examination（直接鏡検）・組織病理histopathology組織病理（histopathology）histopathology（組織病理）・培養の4つを標準検査として挙げており、このうちPCRが現在の診断のゴールドスタンダード gold standardゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード）である¹²。検体は病変部からのスワブ swab スワブ（swab） swab（スワブ） または生検検体を用いる。

⚠️ PCRは「万能だが遅い・高い」。 コストと技術的要求が資源の限られた地域での使用を妨げており²、所要時間も早期の治療判断を導くには長すぎるため、WHOは迅速検査の開発を課題に挙げている¹。流行地では経験を積んだ医療者による臨床診断が実際の入口になる。

治療と予防

• リファンピシン＋クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）の8週間経口投与がWHO推奨の第一選択である。WHOが示す用量はリファンピシン10 mg/kgを1日1回、クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） 7.5 mg/kgを1日2回¹
• ⭐ 注射薬からの移行は無作為化試験で裏づけられている。 ガーナ・ベナンの第3相非劣性試験 non-inferiority trial 非劣性試験（non-inferiority trial） non-inferiority trial（非劣性試験） では、早期・限局病変localized disease 限局病変（localized disease）localized disease（限局病変） （カテゴリーI・IIの単一病変で直径10 cm以下）に対し、完全経口のリファンピシン10 mg/kg＋徐放性 sustained-release 徐放性（sustained-release） sustained-release（徐放性） クラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） 15 mg/kg1日1回8週間が、リファンピシン＋筋注ストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） 8週間に非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） だった——52週後の治癒は経口群146例中140例（96%）対注射併用群151例中144例（95%）、差−0.5%（95%CI −5.2〜4.2）で、上限4.2%が非劣性マージン non-inferiority margin 非劣性マージン（non-inferiority margin） non-inferiority margin（非劣性マージン） 12%を下回った。治療関連有害事象treatment-related adverse event 治療関連有害事象（treatment-related adverse event）treatment-related adverse event（治療関連有害事象） は経口群7%対注射併用群13%で、注射併用群の1例が重篤な聴器毒性 ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity） ototoxicity（聴器毒性） のため治療を中断した³
• オーストラリアではリファンピシン10 mg/kg1日1回＋モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）400 mg1日1回が日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） に良好な成績で用いられているが、無作為化試験での有効性は証明されていない¹
• 進行病変progressive disease, PD進行病変（progressive disease, PD）progressive disease, PD（進行病変）・変形合併例では外科的デブリードマン surgical debridement外科的デブリードマン（surgical debridement） surgical debridement（外科的デブリードマン）・植皮skin grafting 植皮（skin grafting）skin grafting（植皮） を要することがある。上記の試験では早期病変 early stage disease 早期病変（early stage disease） early stage disease（早期病変） に限れば外科的切除を要した患者はいなかった³
• ⚠️ 抗菌薬開始後に病変が一時的に悪化することがある（逆説反応paradoxical reaction逆説反応（paradoxical reaction）paradoxical reaction（逆説反応））。 治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） と取り違えないよう、創傷・リンパ浮腫lymphedema リンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫） の管理とあわせて管理する必要がある²¹
• リハビリテーション（理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・心理社会的支援psychosocial support 心理社会的支援（psychosocial support）psychosocial support（心理社会的支援） を含む）による関節拘縮 joint contracture 関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮） の予防が機能予後を左右する²

予防

伝播経路が不明であるため、一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） の手段は確立していない。BCG接種の防御効果は限定的とされる¹。したがって対策の柱は予防ではなく早期発見と早期の抗菌薬治療で、流行地では地域保健従事者による症例発見が要になる。

まとめ

• Runyon III群のNTMで、西アフリカ・中央アフリカの水辺に集中する。ただし報告は33か国におよび、オーストラリアと日本は熱帯・亜熱帯という枠から外れる例外である。
• 至適発育温度optimal growth temperature 至適発育温度（optimal growth temperature）optimal growth temperature（至適発育温度） 29〜33℃・低酸素という条件が、病変が皮膚・皮下に限局する背景にある。
• 外毒素マイコラクトンmycolactoneマイコラクトン（mycolactone）mycolactone（マイコラクトン）がSec61トランスロコン translocon トランスロコン（translocon） translocon（トランスロコン） を阻害し、組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）・免疫抑制・神経障害による無痛化を同時に引き起こして、「広範な破壊なのに痛みが乏しい」という臨床像を作る。
• 診断はIS2404を標的とするPCRがゴールドスタンダード gold standardゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード）。ただし費用・技術・所要時間が早期診断 early diagnosis 早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断） の障壁になる。
• 治療はリファンピシン＋クラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） の8週間経口投与（WHO用量はリファンピシン10 mg/kg1日1回、クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） 7.5 mg/kg1日2回）。注射薬ストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） からの移行は第3相非劣性試験 non-inferiority trial 非劣性試験（non-inferiority trial） non-inferiority trial（非劣性試験） に裏づけられている。
• 伝播経路が不明なため一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） が無く、早期発見と早期治療が対策の柱になる。
• 免疫不全者を選ぶMACとは対照的に、免疫正常な人が主な患者層。年齢中央値はサハラ以南アフリカで約20歳、オーストラリア南東部 eastern 東部（eastern） eastern（東部） で約60歳と地域差が大きい。