下垂体腺腫の病理組織学的評価

🧠 全体像：巨舌症 macroglossia 巨舌症（macroglossia） macroglossia（巨舌症） を来す成長ホルモン growth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)） growth hormone (GH)（成長ホルモン） （GH）産生下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） の発生機序、視交叉圧迫、シーハン症候群Sheehan syndromeシーハン症候群（Sheehan syndrome）Sheehan syndrome（シーハン症候群）・下垂体卒中pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy）pituitary apoplexy（下垂体卒中） との関係は下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） による巨舌症 macroglossia巨舌症（macroglossia） macroglossia（巨舌症）に整理済みである。本項目では、切除標本resection specimen 切除標本（resection specimen）resection specimen（切除標本） を病理医がどう評価するかという病理組織学的側面と、先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） の診断・治療の要点を補足する。

下垂体腺腫の病理組織学的評価

下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） は「腫瘍がある」ことの確認だけでなく、機能的分類・増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）・浸潤性を評価して報告する。

💡 名称の更新：下垂体腺腫 pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫） と下垂体神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） （PitNET）。 2022年のWHOWHO（World Health Organization）分類では「下垂体神経内分泌腫瘍pituitary neuroendocrine tumor, PitNET下垂体神経内分泌腫瘍（pituitary neuroendocrine tumor, PitNET）pituitary neuroendocrine tumor, PitNET（下垂体神経内分泌腫瘍）」という用語が優先されるようになったが、従来の「下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）」という呼称も同分類のもとで引き続き使ってよいとされており、病理報告書では両者が併記されることがある¹。下の表にある転写因子（Pit-1など）による系列判定は、この分類で亜型分類の基準として正式に採用されたものである¹。

💡 「非典型腺腫atypical adenoma非典型腺腫（atypical adenoma）atypical adenoma（非典型腺腫）」という区分は、もう分類にない。 2004年のWHO分類は下垂体腫瘍 pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor） pituitary tumor（下垂体腫瘍） を典型・非典型・癌の3型に分け、非典型腺腫を「Ki-67 > 3%・p53過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現）・分裂像増加」で定義していた。この区分は2017年版で削除され（同時にp53も評価項目から外れ、Ki-67と分裂像は予後因子としては残された）、2022年版でも復活していない³。

⚠️ Ki-67の値だけで「悪性度」を語らない。 2022年版はKi-67・分裂像・p53の術後の予測価値そのものを疑問視し、増殖マーカーの測定法もカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） も明示していない。予後評価の重心は、未熟PIT-1系・サイレントcorticotroph・null cell・疎顆粒型 granular form 顆粒型（granular form） granular form（顆粒型） somatotroph・acidophil stem cellといった「高リスク型high-risk HPV高リスク型（high-risk HPV）high-risk HPV（高リスク型）」を系列分類で同定する方向へ移った。Ki-67は増殖マーカーのなかでは最も再現性が高いとされるものの、3%（侵襲性）・10%（転移性）というカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は恣意的で実地では重なりが大きい³。上の表のKi-67は、こうした限界を踏まえた参考値として読む。

💡 顆粒化パターンは「増殖能proliferation 増殖能（proliferation）proliferation（増殖能） の話」で終わらず、薬の選び方に直結する。 術後薬物療法の予測指標として検証されているのは、ソマトスタチン受容体somatostatin receptor (SSTR) ソマトスタチン受容体（somatostatin receptor (SSTR)）somatostatin receptor (SSTR)（ソマトスタチン受容体） （SSTR）発現・顆粒化パターン・T2強調T2-weighted imaging T2強調（T2-weighted imaging）T2-weighted imaging（T2強調） MRIMRI（magnetic resonance imaging）の信号強度の3つである。T2低信号T2 hypointensity T2低信号（T2 hypointensity）T2 hypointensity（T2低信号） かつ密顆粒型 granular form 顆粒型（granular form） granular form（顆粒型） はソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） が効きやすく、逆にT2高信号 T2 hyperintensity T2高信号（T2 hyperintensity） T2 hyperintensity（T2高信号） かつ疎顆粒型 granular form顆粒型（granular form） granular form（顆粒型）、あるいはSSTR2SSTR2（somatostatin receptor subtype 2）染色が弱い腫瘍ではGH受容体拮抗薬 GH receptor antagonist GH受容体拮抗薬（GH receptor antagonist） GH receptor antagonist（GH受容体拮抗薬） （ペグビソマントpegvisomantペグビソマント（pegvisomant）pegvisomant（ペグビソマント））を先に考える²。

⚠️ SSTR2が陽性でも効くとは限らない。 SSTR発現はソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） が効くための必要条件だが十分条件ではなく、SSTR2陽性腫瘍の約半数は第一世代ソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） に臨床的に反応しない²。免疫染色の陽性・陰性を治療効果の予測とそのまま読み替えない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary'>下垂体前葉</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatotroph'>成長ホルモン産生細胞</span>腺腫"] --> B["免疫染色でGH・Pit-1陽性を確認"]
    B --> C{"顆粒化パターン"}
    C -->|"密<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granular form'>顆粒型</span>"| D["比較的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferation'>増殖能</span>が低い"]
    C -->|"疎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granular form'>顆粒型</span>"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferation'>増殖能</span>が高く治療抵抗性の傾向"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ki-67 proliferation index'>Ki-67</span>・浸潤性と合わせて報告"]
    E --> F
    F --> G["術後の生化学的評価・フォローへ"]

先端巨大症の診断・治療の要点

巨舌症macroglossia 巨舌症（macroglossia）macroglossia（巨舌症） を含む軟部組織・骨格変化から先端巨大症 acromegaly 先端巨大症（acromegaly） acromegaly（先端巨大症） を疑ったら、形態所見だけで完結させず、生化学的診断biochemical diagnosis生化学的診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学的診断）・画像・治療へつなげる。

⚠️ 巨舌症macroglossia 巨舌症（macroglossia）macroglossia（巨舌症） や手足の肥大といった形態変化だけで先端巨大症 acromegaly 先端巨大症（acromegaly） acromegaly（先端巨大症） の活動性を判断しない。軟部組織・骨格の変化は治療後も残存するため、活動性の指標にならない。生化学的な寛解が得られているかは、年齢補正IGF-1（判然としなければOGTT中のGH抑制）という診断時と同じ物差しで確認する⁴。

💡 WHO 2022の病理分類だけでは治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） は決まらない。 転写因子に基づく系列分類は術後の経過観察計画や補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） の判断には資するが、それ自体が脳神経外科 neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery） neurosurgery（脳神経外科） 医の治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を決めるものではなく、画像上のgradingや術中に観察した浸潤性・予後予測prognostic 予後予測（prognostic）prognostic（予後予測） 因子を病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） に統合した包括的な分類が別途必要だと指摘されている¹。診断技術の限界と腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） 機序の理解不足から、この分類体系の実地での有用性は今後さらに検証を要する段階にある¹。

先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） は心血管合併症 cardiovascular complication 心血管合併症（cardiovascular complication） cardiovascular complication（心血管合併症） （高血圧、心筋症）、閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）、耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）、大腸ポリープcolorectal polyps 大腸ポリープ（colorectal polyps）colorectal polyps（大腸ポリープ） など全身への影響を伴うため、下垂体そのものの治療と並行して全身の合併症を追跡する。

まとめ

• 下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） の病理評価では、ホルモン免疫染色による機能的分類、顆粒化パターン、Ki-67増殖指数、浸潤性を確認する。ただし2004年版にあった「非典型腺腫」の区分は2017年版で削除されて以後復活しておらず、Ki-67も2022年版ではカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） が示されない参考所見の位置にある³。
• GH産生腺腫は疎顆粒型 granular form 顆粒型（granular form） granular form（顆粒型） で増殖能 proliferation 増殖能（proliferation） proliferation（増殖能） が高く治療抵抗性となる傾向があり、顆粒化パターン・SSTR2発現・T2信号強度の3つがソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） への反応を予測する指標として使われる²。
• 先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） の診断は年齢補正IGF-1とOGTTでのGH抑制評価を軸とし⁴、経蝶形骨洞手術transsphenoidal surgery 経蝶形骨洞手術（transsphenoidal surgery）transsphenoidal surgery（経蝶形骨洞手術） を第一選択とする。
• 巨舌症macroglossia 巨舌症（macroglossia）macroglossia（巨舌症） などの形態変化だけでなく、心血管・呼吸・代謝合併症を含めた全身評価とフォローが必要である。
• 巨舌症macroglossia 巨舌症（macroglossia）macroglossia（巨舌症） の位置づけ・視交叉圧迫・シーハン症候群Sheehan syndromeシーハン症候群（Sheehan syndrome）Sheehan syndrome（シーハン症候群）・下垂体卒中pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy）pituitary apoplexy（下垂体卒中） との関係は下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） による巨舌症 macroglossia巨舌症（macroglossia） macroglossia（巨舌症）、先端巨大症acromegaly先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症）・プロラクチノーマProlactinoma プロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ） の臨床診断学は先端巨大症acromegaly 先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症） とプロラクチノーマ Prolactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma） Prolactinoma（プロラクチノーマ）を参照する。