骨硬化性疾患と骨過形成（大理石骨病・骨斑紋症・蝋流骨症・Camurati-Engelmann病・Caffey病）

🧠 全体像：X線で骨が白く濃い疾患をまとめる。①大理石骨病osteopetrosis大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病）＝破骨細胞が骨を吸収できないため、骨は全体に硬化するのに脆く折れやすい。髄腔medullary cavity 髄腔（medullary cavity）medullary cavity（髄腔） が骨で埋まり、造血・脳神経が圧迫される。②骨斑紋症osteopoikilosis骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症）＝小さな濃い斑点が骨端 epiphysis骨端（epiphysis） epiphysis（骨端）・骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） に多発する、通常は良性の疾患。③蝋流骨症melorheostosis蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症）＝一側unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側） の長管骨 long bone 長管骨（long bone） long bone（長管骨） の皮質に、蝋が垂れたような流れる過形成が起こり、痛み・拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）を伴う。④Camurati-Engelmann病＝TGF-β1の過活性で、骨幹diaphysis 骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹） の皮質が対称に肥厚して痛み・動揺性歩行waddling gait動揺性歩行（waddling gait）waddling gait（動揺性歩行）。⑤Caffey病Caffey diseaseCaffey病（Caffey disease）Caffey disease（Caffey病）＝乳児の骨膜periosteum 骨膜（periosteum）periosteum（骨膜） 性の過形成と軟部の腫脹で、2歳までに自然に治る。見分けるコツは、分布（全身・斑点・一側unilateral (one side)一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側）・骨幹diaphysis骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹）・乳児）とX線の形である。骨形成不全症Osteogenesis imperfecta 骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） （骨が少なく脆い）は骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）、大理石骨病osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） の病理と造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） は骨の先天性疾患が正本である。

見取り図

flowchart TD
    A["X線で骨が白く濃い"] --> B{"分布と形"}
    B -->|"全身びまん性<br>サンドイッチ椎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary cavity'>髄腔</span>が狭い"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteopetrosis'>大理石骨病</span>"]
    B -->|"小さな濃い斑点が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphysis'>骨端</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphysis'>骨幹端</span>に対称"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteopoikilosis'>骨斑紋症</span>"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unilateral (one side)'>一側</span>の皮質に<br>蝋が垂れたような過形成"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melorheostosis'>蝋流骨症</span>"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diaphysis'>骨幹</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cortical thickening'>皮質肥厚</span>が<br>対称（小児〜成人）"| F["Camurati-Engelmann病"]
    B -->|"乳児の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periosteal reaction'>骨膜反応</span>＋<br>軟部の腫脹・発熱"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Caffey disease'>Caffey病</span>"]

大理石骨病

• 破骨細胞の吸収の障害（Howship窩の酸性化の障害）で、骨は硬く脆い。皮質と海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） が厚くなって髄腔medullary cavity 髄腔（medullary cavity）medullary cavity（髄腔） と脳神経孔が骨で塞がれるため、脳神経の麻痺と汎血球減少 pancytopenia汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少）を伴う¹。病型・病理・造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） は骨の先天性疾患と大理石骨病osteopetrosis大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病）を参照する。
• X線（授業スライド slideスライド（slide） slide（スライド））：骨は硬化して髄腔 medullary cavity 髄腔（medullary cavity） medullary cavity（髄腔） が狭く、骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） が拡大する（早期型）。脊椎は椎体終板vertebral endplate 椎体終板（vertebral endplate）vertebral endplate（椎体終板） 付近の硬化が強い「サンドイッチ椎」。晩期型は頭蓋底が厚く硬化し、椎体の濃度の上昇は軽く、髄腔medullary cavity 髄腔（medullary cavity）medullary cavity（髄腔） は上腕骨Humerus上腕骨（Humerus）Humerus（上腕骨）・大腿骨遠位distal femur大腿骨遠位（distal femur）distal femur（大腿骨遠位）ではまだ見える。手は「象牙様の骨」。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） の5歳の男児は、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・大頭macrocephaly大頭（macrocephaly）macrocephaly（大頭）・両側の膝と下肢の内反 varus / inversion内反（varus / inversion） varus / inversion（内反）を示す。
• 整形外科の問題：頻回の骨折、内反股coxa vara内反股（coxa vara）coxa vara（内反股）、関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）、骨髄炎。骨接合osteosynthesis 骨接合（osteosynthesis）osteosynthesis（骨接合） 術と髄内固定は困難だが可能、人工股関節・人工膝関節 Knee joint 膝関節（Knee joint） Knee joint（膝関節） の成績は優れる¹。
• 成人の優性型（CLCN7）：94人の検討で92%に何らかの後遺症 sequela後遺症（sequela） sequela（後遺症）があり、骨折84%（対照36%）、骨髄炎16%（対照0.9%、主に高齢者の上顎・下顎）、重い骨折（10回以上、または複数回の股関節・大腿骨femur 大腿骨（femur）femur（大腿骨） 骨折）は優性型だけ、視力障害19%（小児期から）、骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） 3%で、臨床像は時間とともに悪化する²。

骨斑紋症と蝋流骨症

疾患の一覧は骨斑紋症osteopoikilosis骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症）・蝋流骨症melorheostosis蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症）を参照する。

骨斑紋症

• 常染色体優性で通常は良性。小さな卵円形または円形の濃い骨梁 trabeculae 骨梁（trabeculae） trabeculae（骨梁） の巣が骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） に多く、全身に対称に分布する。Buschke-Ollendorff症候群は骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） に皮膚の結合組織母斑 connective tissue nevus結合組織母斑（connective tissue nevus） connective tissue nevus（結合組織母斑）（コラーゲンとエラスチン elastinエラスチン（elastin） elastin（エラスチン））が加わったもの。原因はLEMD3の生殖細胞系列の不活化変異 inactivating mutation不活化変異（inactivating mutation） inactivating mutation（不活化変異）³。
• 授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、前腕・手首wrist 手首（wrist）wrist（手首） の小さな淡黄白色のレンズ状の皮膚病変、腰椎lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎）・仙骨sacrum 仙骨（sacrum）sacrum（仙骨） の小さな斑状の硬化（側面X線lateral radiograph 側面X線（lateral radiograph）lateral radiograph（側面X線） と、MRIでの信号変化 signal change信号変化（signal change） signal change（信号変化））、骨盤・膝・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）・足の斑状の硬化、患者の2人の子どもにも同様の変化（家族性）を示す。通常は良性なので、診断を確認して他の硬化性病変 sclerotic lesion 硬化性病変（sclerotic lesion） sclerotic lesion（硬化性病変） と区別する。

蝋流骨症

• 一側unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側） の長管骨 long bone 長管骨（long bone） long bone（長管骨） の皮質に、蝋が垂れたような「流れる骨過形成 hyperostosis骨過形成（hyperostosis） hyperostosis（骨過形成）」が出る孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）疾患。関節の拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） や痛み、皮膚の変化を伴い、慢性の痛み・皮下の線維化・皮膚病変が23例中16人にあった⁴。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、手の第3列の縦の石灰化と第3中手指節関節 metacarpophalangeal joint 中手指節関節（metacarpophalangeal joint） metacarpophalangeal joint（中手指節関節） の拘縮 contracture拘縮（contracture） contracture（拘縮）、脛骨・距骨talus 距骨（talus）talus（距骨） の骨軸に沿った縦の石灰化と、脛骨外側の「蝋が垂れる」ような異所性の骨膜 periosteum 骨膜（periosteum） periosteum（骨膜） の石灰化を示す。
• 授業は原因を述べないが、MAP2K1の体細胞モザイク somatic mosaicism 体細胞モザイク（somatic mosaicism） somatic mosaicism（体細胞モザイク） の活性化変異 activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異）が病変のある骨だけに見つかり（8人）、病変の上の皮膚にもモザイクがある。LEMD3の変異は孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） の蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） にはない（骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） に蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） 様の病変が混じる家系は別）。MEK1の阻害が治療の可能性とされる⁵³。
• X線の型は、蝋が垂れたような古典像（5例）だけでなく、骨腫様（7）・線条骨症様（6）・混合（4）など多様で、古典像と異なる型のほうが多い⁴。

Camurati-Engelmann病

• TGFB1の変異（すべてTGF-β1の活性を高める）による常染色体優性。小児期に発症し、ほぼ30歳前。両側対称に大腿骨 femur大腿骨（femur） femur（大腿骨）・脛骨の骨幹 diaphysis骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹）から始まり、腓骨fibula腓骨（fibula）fibula（腓骨）・上腕骨Humerus上腕骨（Humerus）Humerus（上腕骨）・尺骨ulna尺骨（ulna）ulna（尺骨）・橈骨へ広がり、骨端epiphysis 骨端（epiphysis）epiphysis（骨端） は保たれる。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、24歳の男性が体の変形が目立たず、筋と皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） が少なく、柱のような四肢の細い体型であること、骨幹diaphysis 骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹） の皮質の肥厚と硬化（上腕骨Humerus上腕骨（Humerus）Humerus（上腕骨）・大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨）・脛骨・腓骨fibula腓骨（fibula）fibula（腓骨））、頭蓋底の硬化を示す⁶。
• 症状：100人の検討で四肢の痛み68%、動揺性歩行waddling gait 動揺性歩行（waddling gait）waddling gait（動揺性歩行） 48%、易疲労性fatigability 易疲労性（fatigability）fatigability（易疲労性） 44%、筋力低下39%。X線で長管骨long bone 長管骨（long bone）long bone（長管骨） の病変94%、頭蓋54%、骨盤63%、難聴15%。
• 治療：プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）が痛みと疲労を改善する（開始量は1 mg/kg/日を目安に、長期は成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）・Cushing様の外観があるため避ける）。NSAIDsは痛みに有効だが骨の変化には効かず、ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は有望でない。手術は髄腔 medullary cavity 髄腔（medullary cavity） medullary cavity（髄腔） のリーミング reaming リーミング（reaming） reaming（リーミング） や骨切り osteotomy 骨切り（osteotomy） osteotomy（骨切り） が行われた⁶。

Caffey病（乳児の皮質過形成）

• COL1A1のR836C（アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） からシステインへの置換）による常染色体優性で、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は不完全。主に自然に治る乳児の骨疾患で、軟部の急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） と、その下の骨皮質 cortical bone 骨皮質（cortical bone） cortical bone（骨皮質） の肥厚が特徴。発症の平均は生後9週、2歳までに退縮する⁷。
• 部位：下顎が70〜90%、鎖骨clavicle 鎖骨（clavicle）clavicle（鎖骨） が約半数、肋骨・肩甲骨scapula 肩甲骨（scapula）scapula（肩甲骨） が20〜30%。長管骨long bone 長管骨（long bone）long bone（長管骨） の骨幹 diaphysis 骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹） も侵され、非対称が多い。発熱・軟部の腫脹・易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）があり、ESRとALPが上がるため炎症と紛らわしい。骨膜periosteum 骨膜（periosteum）periosteum（骨膜） 性の新生骨で皮質が厚くなり、隣り合う骨の間に骨性の橋ができることもある⁷。
• 授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、生後4か月の男児で、左下肢に強い軟部の腫脹と膝の屈曲拘縮 flexion contracture屈曲拘縮（flexion contracture） flexion contracture（屈曲拘縮）、両下肢のX線（左が重い）、骨膜periosteum 骨膜（periosteum）periosteum（骨膜） が厚く、骨膜下subperiosteal 骨膜下（subperiosteal）subperiosteal（骨膜下） に未熟な層状骨があり、筋膜・筋・結合組織も侵されて腫れることを示す。脛骨の骨幹 diaphysis 骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹） を取り囲む骨膜 periosteum 骨膜（periosteum） periosteum（骨膜） 性の新生骨で骨が太くなり（発症の初期像）、2週後に同側の大腿骨 femur 大腿骨（femur） femur（大腿骨） に急速に進行し、数か月後に新生骨の濃度が上がって皮質と均一になる。
• 他に起こりうる病態：動脈管依存性ductal-dependent 動脈管依存性（ductal-dependent）ductal-dependent（動脈管依存性） のチアノーゼ性心疾患 cyanotic heart disease チアノーゼ性心疾患（cyanotic heart disease） cyanotic heart disease（チアノーゼ性心疾患） の乳児にプロスタグランジンE1 prostaglandin E1 プロスタグランジンE1（prostaglandin E1） prostaglandin E1（プロスタグランジンE1） を投与した後にも皮質の過形成が起こる⁷。

まとめ

• 骨硬化bone sclerosis骨硬化（bone sclerosis）bone sclerosis（骨硬化）・過形成性hyperplastic 過形成性（hyperplastic）hyperplastic（過形成性） 疾患は、分布とX線の形で見分ける。大理石骨病osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） （全身、サンドイッチ椎）、骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） （小さな斑点、無症状）、蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） （一側unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側） の流れる過形成）、Camurati-Engelmann病（骨幹diaphysis 骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹） の対称な皮質肥厚 cortical thickening皮質肥厚（cortical thickening） cortical thickening（皮質肥厚））、Caffey病Caffey disease Caffey病（Caffey disease）Caffey disease（Caffey病） （乳児の骨膜 periosteum 骨膜（periosteum） periosteum（骨膜） 性過形成）。
• 大理石骨病osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） は硬いが脆く、頻回の骨折・骨髄炎・内反股coxa vara内反股（coxa vara）coxa vara（内反股）・関節症arthropathy 関節症（arthropathy）arthropathy（関節症） が問題（優性型は骨折84%、骨髄炎16%）。骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） はLEMD3、蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） はMAP2K1の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） で、両者の原因は別。
• Camurati-Engelmann病はTGFB1の過活性で、プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） が痛みと疲労を改善する。Caffey病Caffey disease Caffey病（Caffey disease）Caffey disease（Caffey病） は2歳までに自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） する。