骨巨細胞腫（局所侵襲性の良性腫瘍・掻爬と補助療法・デノスマブ）

🧠 全体像：骨巨細胞腫giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）は、良性だが局所の侵襲性が強い骨腫瘍で、20〜30代の骨端 epiphysis 骨端（epiphysis） epiphysis（骨端） 〜骨幹端 metaphysis骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端）（特に膝）に生じ、純粋な溶骨性 osteolytic 溶骨性（osteolytic） osteolytic（溶骨性） の病変になる。腫瘍の本体は紡錘形 fusiform 紡錘形（fusiform） fusiform（紡錘形） の間質細胞 stromal cell間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞）で、破骨細胞様の巨細胞は反応性であり、その区別が治療（デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ））の根拠にもなる。基本は病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） の掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） と補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）で、局所再発が最大の問題、侵襲性の例は切除と再建、切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） ならデノスマブ denosumabデノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ）を使う。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） とアルコールによる洗浄と骨セメント bone cement 骨セメント（bone cement） bone cement（骨セメント） または自家骨移植 autologous bone graft 自家骨移植（autologous bone graft） autologous bone graft（自家骨移植） を示すが、現行は補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） （特に骨セメント bone cement骨セメント（bone cement） bone cement（骨セメント））が再発を減らすこととデノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） の位置づけを押さえる。悪性骨腫瘍の全体は骨腫瘍の疫学・診断と骨腫瘍の治療、疾患の一般論は骨巨細胞腫giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）を参照する。

疫学と臨床像（授業スライド）

• ブダペスト plague ペスト（plague） plague（ペスト） の骨腫瘍登録（1975〜2000年、137例）では、膝周囲が84例（61%）（大腿骨遠位distal femur 大腿骨遠位（distal femur）distal femur（大腿骨遠位） 43・脛骨近位proximal tibia 脛骨近位（proximal tibia）proximal tibia（脛骨近位） 41）、前腕の遠位に22例で、年齢は3十年代が30%、4十年代が24%、2十年代が15%、5十年代13%、6十年代12%、7十年代6%だった。
• 遺伝子の裏づけ：骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） の92%（53例中49例）でヒストンH3.3のH3F3A遺伝子の変異 p.Gly34Trp変異（p.Gly34Trp） p.Gly34Trp（変異）が見つかり、変異は腫瘍性の間質細胞 stromal cell 間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞） に限られ、破骨細胞様の細胞や前駆細胞にはなかった。同じく骨端 epiphysis 骨端（epiphysis） epiphysis（骨端） に生じる軟骨芽細胞腫chondroblastoma軟骨芽細胞腫（chondroblastoma）chondroblastoma（軟骨芽細胞腫）（良性の軟骨形成性骨腫瘍）はH3F3Bの変異 p.Lys36Met 変異（p.Lys36Met） p.Lys36Met（変異） が95%で、別のH3.3変異で区別される¹。
• 肺転移：133人のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で、肺転移は原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） の治療から平均26か月（0〜143か月）で、多発・両側性が多い。平均約7年の追跡で90%が生存し、無治療またはデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 単独の人は96%が生存、化学療法を受けた人は25%が死亡した。組織診断の確認以上の追加治療が不要なことがあり、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） の進行を抑えて肺不全を避ける役割がある²。授業の「良性の肺転移」は、緩徐で予後が比較的よいという意味で理解する。

治療：掻爬、補助療法、切除

• 授業資料：通常は掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） と局所の補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）（腔をフェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） とアルコールで洗浄）を行い、骨セメントbone cement 骨セメント（bone cement）bone cement（骨セメント） または自家 autologous 自家（autologous） autologous（自家） の海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） 移植で腔を埋める。侵襲性の骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）は切除と構造的な大きな骨移植 bone grafting骨移植（bone grafting） bone grafting（骨移植）。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、10年後に同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 骨がよく取り込まれた例（掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） と海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） 移植、フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） 75%・アルコール96%）を示す。

⚠️ 授業資料との差（補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） と骨セメント bone cement骨セメント（bone cement） bone cement（骨セメント））：10の骨腫瘍センターの四肢の良性骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） 384手術で、病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） 手術の再発率は補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） なし49%、骨セメントbone cement 骨セメント（bone cement）bone cement（骨セメント） （PMMA）のみ22%、フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） 処理後にPMMA 27%、フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） など局所毒素のみ15%だった。区画外に及ぶ腫瘍は補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） を併用しても再発が36%と最も高く、補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） なしの49%に比べ、PMMAでもフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） などでも再発は低下し、著者らはPMMAを初発・再発とも第一選択になりうると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） した³。118人の別の研究では、再発率は広範切除5%・病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） 手術25%で、病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） 手術では骨移植bone grafting 骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植） よりPMMAが再発の危険を下げ、フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） 単独は再発の危険に影響しなかった。肺転移（4%）は集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） で全例が無病または病勢安定 stable disease, SD 病勢安定（stable disease, SD） stable disease, SD（病勢安定） を得たため、肺転移の可能性だけを理由に初発の腫瘍を広範切除する必要はないとされた⁴。フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果は研究で一致しない（Beckerでは局所毒素のみで15%、Klenkeでは単独で影響なし）が、補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） なしの掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） は再発が多く、骨移植bone grafting 骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植） で埋めるより骨セメント bone cement 骨セメント（bone cement） bone cement（骨セメント） で埋める方が再発の危険が低いことは共通する。授業の「海綿骨spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)）spongy bone (trabecular)（海綿骨） 移植」は成績の劣る充填法と位置づけ、侵襲性・区画外の例は切除を含めて考える。

切除不能な例とデノスマブ

⚠️ 授業資料に無い治療（デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ））：授業資料はデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） に触れないが、切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）、または切除できても重い障害を残す骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） 532人のデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） （120 mgを4週ごと。試験では、コホート1・2に第8日・第15日の追加投与［負荷投与］を行った）の第2相試験では、切除できる群の92%（248人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 227人）が最初の6か月に手術を受けず、長期の病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） の制御が示された。有害事象は顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） （3%、判定されたのは5%）、低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） （5%）、非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） （4人）、投与中止後の高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） （4人）で、肉腫様の悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） は4人（1%）で過去のデータと同程度だった⁵。日本の電子添文（ランマーク皮下注120mg）の骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） の用法・用量は、120 mgを第1日、第8日、第15日、第29日、その後は4週間に1回皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） で、骨端線閉鎖epiphyseal closure 骨端線閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端線閉鎖） を伴わない骨格が未成熟な患者での有効性・安全性は確立していない⁶。26論文・1,742人のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でも、高い臨床的有効性 clinical efficacy 臨床的有効性（clinical efficacy） clinical efficacy（臨床的有効性） と画像上の反応があり、より保存的な手術への縮小（ダウンステージングdownstagingダウンステージング（downstaging）downstaging（ダウンステージング））に役立つが、局所再発率local recurrence rate 局所再発率（local recurrence rate）local recurrence rate（局所再発率） は使わない場合と変わらなかった⁷。一方、掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） を行った四肢の骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） 408人の単施設の研究では、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を併用した25人の再発は60%、掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） のみの222人は16%で、関節温存率も80%対94%と悪く、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） が唯一の独立した予後不良因子だった（ただしコホートの差が大きく無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） もないので因果は確かでなく、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を受けた標本の全例に生きた腫瘍が残っていた）⁸。切除できない例ではデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） が標準的な選択肢だが、切除できる例の術前投与は再発を増やすかもしれないことを念頭に、専門施設で適応を決める。

flowchart TD
    A["膝周囲の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphysis'>骨端</span>〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphysis'>骨幹端</span>の<br>純粋な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>（20〜30代）"] --> B["MRI・生検で診断<br>胸部のCTで肺転移を確認"]
    B --> C{"切除できるか"}
    C -->|"できる・関節を温存できる"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intralesional curettage'>病巣内掻爬</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adjuvant therapy'>補助療法</span>とPMMAの充填"]
    C -->|"区画外・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint destruction'>関節破壊</span>が大きい"| E["広範切除と再建"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unresectable'>切除不能</span>・重い障害"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='denosumab'>デノスマブ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='disease activity (course)'>病勢</span>の制御・手術の縮小"]
    D --> G["局所再発に注意して長期に追跡"]
    E --> G
    F --> G

まとめ

• 骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） は良性だが局所の侵襲性が強く、20〜30代の膝周囲の骨端 epiphysis 骨端（epiphysis） epiphysis（骨端） 〜骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） に生じ、純粋な溶骨性病変 osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変） で骨膜反応 periosteal reaction 骨膜反応（periosteal reaction） periosteal reaction（骨膜反応） はない。腫瘍の本体は紡錘形 fusiform 紡錘形（fusiform） fusiform（紡錘形） の間質細胞 stromal cell 間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞） で、破骨細胞様の巨細胞は反応性。
• 治療は病巣内 intralesional 病巣内（intralesional） intralesional（病巣内） の掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） と補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） が基本で、補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） なしの再発率は約50%。補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） （骨セメントbone cement骨セメント（bone cement）bone cement（骨セメント）・フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） など）で再発は15〜27%に下がり、骨移植bone grafting 骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植） よりPMMAの充填が有利。侵襲性・区画外は広範切除と再建。
• 切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） な例にはデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） が有効（手術の縮小）だが、局所再発は減らず、掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） の前に使うと再発が増えるという報告もある。肺転移は緩徐で予後が比較的よい。