Ewing肉腫（小児・若年者の悪性骨腫瘍・集学的治療と患肢温存）

🧠 全体像：Ewing肉腫Ewing sarcomaEwing肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（Ewing肉腫）は、5〜30歳（特に10代）の骨幹 diaphysis骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹）・骨盤に生じる悪性度の高い小円形細胞 small round cell 小円形細胞（small round cell） small round cell（小円形細胞） の肉腫で、EWS-FLI1の融合遺伝子（t(11;22)）を特徴とする。痛み・腫れに発熱・白血球増多leukocytosis 白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多） を伴って骨髄炎と紛らわしく、X線は浸透状の骨破壊 permeative bone destruction 浸透状の骨破壊（permeative bone destruction） permeative bone destruction（浸透状の骨破壊） と玉ねぎ皮様の骨膜反応 periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction） periosteal reaction（骨膜反応）だが、本当の広がりはMRIでしか分からない。診断時に微小転移 micrometastasis 微小転移（micrometastasis） micrometastasis（微小転移） があるとみなすことが治療の出発点で、①生検 → ②術前化学療法 neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy） neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） → ③手術（患肢温存limb salvage患肢温存（limb salvage）limb salvage（患肢温存））または放射線 → ④術後化学療法 adjuvant chemotherapy術後化学療法（adjuvant chemotherapy） adjuvant chemotherapy（術後化学療法）の集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） を行う。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は5年の無病生存10〜50%とするが、現行の限局例の5年全生存 5-year overall survival 5年全生存（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存） は65〜75%である。化学療法の詳細は骨腫瘍の放射線・外科・薬物療法、小児の腫瘍としては小児の悪性骨・軟部腫瘍を参照する。

疫学と臨床像

• 授業は、遺伝性はないが染色体の相互転座 reciprocal translocation相互転座（reciprocal translocation） reciprocal translocation（相互転座）があり、神経外胚葉neuroectoderm 神経外胚葉（neuroectoderm）neuroectoderm（神経外胚葉） 系の腫瘍と説明する。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） の転座の表記（「t(11;22)(q14;q22)」「11;12」）は誤記で、同じ授業の章が示すEWS-FLI1のt(11;22)(q24;q12)が正しい。核型や融合遺伝子の検査は診断の助けになる。
• 発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）：授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は約3人（100万人あたり）、章は0.6人とするが、SEERの1〜19歳の年間約2.9人と前者が近い。

診断と鑑別

• 単純X線：浸透状の骨破壊permeative bone destruction 浸透状の骨破壊（permeative bone destruction）permeative bone destruction（浸透状の骨破壊） （虫食い状moth-eaten pattern虫食い状（moth-eaten pattern）moth-eaten pattern（虫食い状））と玉ねぎ皮様の骨膜反応 periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction） periosteal reaction（骨膜反応）・針状の骨膜反応 periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction） periosteal reaction（骨膜反応）。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、前腕の骨の病変のX線とMRI、上腕骨近位proximal humerus 上腕骨近位（proximal humerus）proximal humerus（上腕骨近位） の病変のX線とMRI（軟部への進展）、15歳の男児の脛骨近位 proximal tibia 脛骨近位（proximal tibia） proximal tibia（脛骨近位） の骨幹 diaphysis 骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹） にある境界不明瞭な溶骨性病変 osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変） を示す。
• MRI・CT：髄内と軟部への本当の広がりはMRIでしか分からない。胸部CTと骨シンチ bone scintigraphy骨シンチ（bone scintigraphy） bone scintigraphy（骨シンチ）で転移を調べ、髄内の浸潤は穿刺吸引 needle aspiration 穿刺吸引（needle aspiration） needle aspiration（穿刺吸引） の細胞診で確かめる。
• 病理：髄腔medullary cavity 髄腔（medullary cavity）medullary cavity（髄腔） を埋める未分化な小円形細胞 small round cell小円形細胞（small round cell） small round cell（小円形細胞）で、偽ロゼットpseudorosette偽ロゼット（pseudorosette）pseudorosette（偽ロゼット）（授業スライド slideスライド（slide） slide（スライド））を示し、PAS染色periodic acid-Schiff (PAS) stain PAS染色（periodic acid-Schiff (PAS) stain）periodic acid-Schiff (PAS) stain（PAS染色） でグリコーゲン顆粒 glycogen granulesグリコーゲン顆粒（glycogen granules） glycogen granules（グリコーゲン顆粒）がみえる。
• 鑑別（授業スライド slideスライド（slide） slide（スライド））：悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）、骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）、骨髄炎。熱・白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）・玉ねぎ皮様の骨膜反応 periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction） periosteal reaction（骨膜反応）は骨髄炎ときわめて紛らわしく、生検で決める（骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） の画像の特徴は骨腫瘍の疫学・診断を参照する）。
• ⚠️ 生検の前に内固定 internal fixation 内固定（internal fixation） internal fixation（内固定） をしない：原発性悪性骨腫瘍 primary malignant bone tumor 原発性悪性骨腫瘍（primary malignant bone tumor） primary malignant bone tumor（原発性悪性骨腫瘍） が疑われる病的骨折 pathologic fracture 病的骨折（pathologic fracture） pathologic fracture（病的骨折） は、画像と生検で診断が確定するまで外固定と除痛 pain relief (analgesia) 除痛（pain relief (analgesia)） pain relief (analgesia)（除痛） にとどめ、内固定internal fixation 内固定（internal fixation）internal fixation（内固定） は禁忌である²。

予後因子

• 授業の章：体幹に近い部位（骨盤・椎骨・仙骨sacrum仙骨（sacrum）sacrum（仙骨））、15歳超、化学療法への感受性の低さ、8〜10 cm超の大きさ、診断時の肺転移 Enneking III肺転移（Enneking III） Enneking III（肺転移）が予後を悪くし、5年生存は22%（転移のない例は55〜60%）。
• 220人の研究では、転移は8 cm超の腫瘍と体幹（軸）の発生に関連し、病期と大きさだけが独立した予測因子だった。リスクを4群に分けると、5年全生存5-year overall survival5年全生存（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存）は良好群（14歳未満で限局・骨盤以外）88.1%、中間群（14歳以上の限局、または骨盤）64.9%、不良・肺（肺転移のみ）53.8%、不良・肺外（肺以外の転移）27.2%だった³。

治療

1. 生検（切開生検incisional biopsy 切開生検（incisional biopsy）incisional biopsy（切開生検） の路は最終手術で切除できる位置に置く）
2. 術前化学療法neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法）：授業資料はビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）、アドリアマイシンadriamycin アドリアマイシン（adriamycin）adriamycin（アドリアマイシン） （ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン））、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）、イホスファミドifosfamideイホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド）、エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）を挙げる。授業の章はアクチノマイシンDactinomycin DアクチノマイシンD（actinomycin D）actinomycin D（アクチノマイシンD）も効果があるとする。
3. 手術：患肢温存手術limb-salvage surgery 患肢温存手術（limb-salvage surgery）limb-salvage surgery（患肢温存手術） または切断。Ewing肉腫Ewing sarcoma Ewing肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（Ewing肉腫） は放射線に感受性が高い（骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） と異なる）ため、放射線も原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） の局所治療の柱で、術前または術後に行う。
4. 術後化学療法adjuvant chemotherapy術後化学療法（adjuvant chemotherapy）adjuvant chemotherapy（術後化学療法）に放射線を加える。重症例では大量化学療法high-dose chemotherapy 大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法） と自家 autologous 自家（autologous） autologous（自家） 幹細胞移植を考える（章）。転移があれば大量の化学療法・放射線を行い、条件がよければ転移巣metastatic focus 転移巣（metastatic focus）metastatic focus（転移巣） の切除を加える。

• 再建（授業スライド slideスライド（slide） slide（スライド）・章）：広範切除と骨移植 bone grafting骨移植（bone grafting） bone grafting（骨移植）（小児）、腫瘍用の人工関節（若年成人）。遠位の腓骨 fibula 腓骨（fibula） fibula（腓骨） を切除したあと反対側の腓骨 fibula 腓骨（fibula） fibula（腓骨） を移植して足関節 ankle joint 足関節（ankle joint） ankle joint（足関節） の安定を保つ例、近位大腿骨proximal femur 近位大腿骨（proximal femur）proximal femur（近位大腿骨） の切除後に血管柄つきの腓骨 fibula 腓骨（fibula） fibula（腓骨） を移植する例が示される。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、15歳の男児の脛骨の病変を切除、骨移植bone grafting骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植）、プレート固定で再建した例を示す。

⚠️ 授業資料との差（予後と化学療法）：授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は5年の無病生存10〜50%とするが、米国の登録では限局例の5年生存が最初の10年の44%から1993年以降の68%へ、転移例が16%から39%へ改善した¹。現行の5年全生存5-year overall survival 5年全生存（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存） は限局例65〜75%、転移例30%未満（肺転移のみは約50%）で、化学療法は集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） の柱、大量化学療法high-dose chemotherapy 大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法） の役割は議論が続く、再発例の予後は厳しい⁴。標準の導入化学療法 VDC/IE 導入化学療法（VDC/IE） VDC/IE（導入化学療法） は、14日間隔の圧縮 compaction 圧縮（compaction） compaction（圧縮） 投与が21日間隔より無イベント生存 event-free survival 無イベント生存（event-free survival） event-free survival（無イベント生存） を改善した（5年で73%対65%、毒性は同等）⁵。英国のガイドラインは2週間隔の圧縮 compaction 圧縮（compaction） compaction（圧縮） 投与を耐えうる全患者の第一選択とするが、高齢や忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できない例では3週間隔・減量を考える²。強化した治療の時代には治療関連白血病が増えた（6.1%）ことも念頭に置く³。

flowchart TD
    A["10代の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diaphysis'>骨幹</span>・骨盤の痛みと腫れ<br>発熱・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytosis'>白血球増多</span>"] --> B["X線：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='permeative bone destruction'>浸透状の骨破壊</span>・玉ねぎ皮様<br>MRIで本当の広がり"]
    B --> C["胸部CT・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone scintigraphy'>骨シンチ</span>で転移<br>専門施設で生検・融合遺伝子"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VDC/IE'>術前化学療法</span>"]
    D --> E["局所治療<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb-salvage surgery'>患肢温存手術</span>・切断・放射線"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adjuvant chemotherapy'>術後化学療法</span><br>転移例は大量療法・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metastatic focus'>転移巣</span>の治療"]

まとめ

• Ewing肉腫Ewing sarcoma Ewing肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（Ewing肉腫） は5〜30歳の骨幹 diaphysis骨幹（diaphysis） diaphysis（骨幹）・骨盤に生じる悪性度の高い小円形細胞 small round cell 小円形細胞（small round cell） small round cell（小円形細胞） の肉腫で、EWS-FLI1の融合遺伝子（t(11;22)）が特徴。痛み・腫れに発熱・白血球増多leukocytosis 白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多） を伴い、骨髄炎と紛らわしい。
• X線は浸透状の骨破壊 permeative bone destruction 浸透状の骨破壊（permeative bone destruction） permeative bone destruction（浸透状の骨破壊） と玉ねぎ皮様の骨膜反応 periosteal reaction 骨膜反応（periosteal reaction） periosteal reaction（骨膜反応） で、広がりはMRIで評価し、胸部CT・骨シンチbone scintigraphy 骨シンチ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチ） で転移を調べる。体幹（骨盤）・大きな腫瘍・転移が予後不良。
• 診断時に微小転移 micrometastasis 微小転移（micrometastasis） micrometastasis（微小転移） があるとみなし、術前化学療法neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） → 手術または放射線 → 術後化学療法adjuvant chemotherapy 術後化学療法（adjuvant chemotherapy）adjuvant chemotherapy（術後化学療法） の集学的治療 multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy） multimodal therapy（集学的治療） を行う。現行の5年全生存 5-year overall survival 5年全生存（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存） は限局例65〜75%で、授業の10〜50%は旧い数字。