メラノサイト系腫瘍

🧠 全体像：メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）病変は「深さとともに成熟するか」で良悪性を見分ける——良性母斑は深部ほど小さく成熟しメラニンを失う（良い徴候）のに対し、メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）は成熟を示さず、放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）（転移なし）から垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）（転移する）へ進むとBreslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）がそのまま予後を決める。

メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） ＝ 表皮の基底層にあるメラニン産生細胞。

単純黒子

• 皮膚の小さな色素斑pigmented macule色素斑（pigmented macule）pigmented macule（色素斑）。
• メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）の良性過形成benign hyperplasia良性過形成（benign hyperplasia）benign hyperplasia（良性過形成）。
• 特徴：対称性、境界明瞭、均一な色素、小さい（1〜3 mm）。
• 雀卵斑freckle (ephelis)雀卵斑（freckle (ephelis)）freckle (ephelis)（雀卵斑）と異なり、日光曝露で濃くならない。

メラノサイト性母斑（ほくろ）

A）先天性母斑

• 出生時に存在、多発しうる。
• 1.5〜20 cm → 悪性化リスク増加（巨大 >20 cm → 最高リスク）。
• 暗色、疣状verrucous疣状（verrucous）verrucous（疣状）、時に有毛。

B）後天性母斑

• 小児期に発生、加齢とともに退縮。
• 部位：皮膚、粘膜、結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）。
• 特徴：対称性、明瞭な境界、均一な色素、小さい（≤ 5 mm）。

部位による3型

成熟

• 母斑は真皮表皮接合部dermo-epidermal junction真皮表皮接合部（dermo-epidermal junction）dermo-epidermal junction（真皮表皮接合部）から真皮へ下方に増殖。
• 表層の母斑：より大きく未成熟 → メラニンを産生。
• 深部の母斑：より小さく成熟 → メラニン色素なし。
• 成熟 ＝ 良性過程の良い徴候。
• メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）は成熟を示さない。
• 深部の母斑 ＝ メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）のリスクが低い（メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）と逆）。

遺伝

• 多くの良性母斑：BRAF変異（V600E）、頻度は低いがRAS。

C）異形成母斑（異型ほくろ）

• 通常の母斑と異なる異型メラノサイト性母斑Melanocytic nevusメラノサイト性母斑（Melanocytic nevus）Melanocytic nevus（メラノサイト性母斑）。
• 拡大、色の混在（ピンク〜暗褐色）、平坦で平滑・鱗屑状の表面、不整な縁。

発生機序

• 散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性または家族性（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群familial atypical multiple mole melanoma syndrome家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群（familial atypical multiple mole melanoma syndrome）familial atypical multiple mole melanoma syndrome（家族性異型多発母斑・メラノーマ症候群） — FAMMM）。
• 家族性異形成母斑dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑）症候群 → ほぼ100%のメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）リスク。
• 異形成母斑dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑）の数がメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）リスクと相関。
• 多くのメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）は既存の母斑から生じない（de novo）。
• BRAF＋RAS変異。

臨床

• 5 mmより大きい、様々な色素、不整な境界。
• 日光曝露部（背中）＋非曝露部（乳房、腹部）。

悪性黒色腫

メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）の悪性腫瘍。

素因

• 日光曝露（紫外線によるDNA損傷） — 若年での強い間欠的曝露（日焼け）。
• 既存の母斑（特に異形成）。
• 遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）（CDKN2A、色白、家族歴）。

主要な亜型

1. 表在拡大型superficial spreading melanoma表在拡大型（superficial spreading melanoma）superficial spreading melanoma（表在拡大型）メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） — 最多（約70%）：
   • 平坦な病変としての水平・放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）。
2. 悪性黒子lentigo maligna悪性黒子（lentigo maligna）lentigo maligna（悪性黒子）・悪性黒子型lentigo maligna melanoma悪性黒子型（lentigo maligna melanoma）lentigo maligna melanoma（悪性黒子型）メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）：
   • 高齢者、高度に日光曝露した皮膚（顔）、隆起しうる。
3. 末端黒子型acral lentiginous melanoma末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型）（AL）：
   • 暗い肌の人の手掌、足底、爪下。
   • 紫外線と無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）。
4. 結節型nodular type結節型（nodular type）nodular type（結節型）メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）（NM）：
   • 突然の垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）、予後最悪（放射相なし）。

増殖パターン

1. 放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）

• 平坦な病変として表皮＋表在真皮内で水平増殖。
• 転移なし、血管新生なし。

2. 垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）

• 成熟を欠く拡大腫瘤として真皮深部への垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）。
• 以前の平坦病変に結節として現れる。
• 転移が可能：深いほど転移の可能性が高い（母斑と逆）。
• 他の指標：核分裂率mitotic rate核分裂率（mitotic rate）mitotic rate（核分裂率）、表面の潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）、リンパ管密度。

flowchart TD
    A["紫外線曝露・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysplastic nevus'>異形成母斑</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='radial growth'>放射状増殖</span><br>（水平・表皮内、転移なし）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vertical growth'>垂直増殖</span><br>（真皮深部への浸潤、結節形成）"]
    C --> D["転移<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depth of invasion'>深達度</span>に比例してリスク上昇）"]

遺伝

• 散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性または遺伝性。
• 変異：CDKN2A（p16）、BRAF（V600E、第1位）、NRAS、PTEN、KIT。

形態

• 平坦病変（放射相）→ 結節（垂直相）。
• 細胞は母斑細胞より大きい。
• 明瞭な「チェリーレッドcherry-redチェリーレッド（cherry-red）cherry-red（チェリーレッド）」好酸性核小体。
• 不整な境界、複数の色、炎症細胞。
• IHC：S-100陽性、HMB-45陽性、Melan-A陽性、SOX10陽性。

検出のABCDE

• A — Asymmetry（非対称）。
• B — Border（不整な境界）。
• C — Color（不均一）。
• D — Diameter（> 6 mm）。
• E — Evolving（大きさ・形・色・隆起・掻痒・疼痛の変化）。

臨床像

• 通常は無症状。
• 徴候：既存病変の拡大/掻痒/疼痛、成人期の新規色素病変、不整な境界や色の変化。
• 後期の腫瘍 → 後期に脳、肝、肺、消化管へ転移。
• 治療：表在性 → 外科的切除、BRAF変異 → BRAF阻害薬＋MEK阻害薬の併用（ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）、またはベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）＋コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）；単剤より併用が標準）、進行転移例では抗PD-1±抗CTLA-4の免疫療法が第一選択となることが多い（BRAF変異例でも）。

病期分類

• Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）（顆粒層granular layer顆粒層（granular layer）granular layer（顆粒層）から最深の腫瘍細胞までの深さ）— 最も重要な予後因子。

• ClarkレベルClark levelClarkレベル（Clark level）Clark level（Clarkレベル）（解剖学的深達度depth of invasion深達度（depth of invasion）depth of invasion（深達度））：
  • I：上皮内（表皮）。
  • II：乳頭層papillary dermis乳頭層（papillary dermis）papillary dermis（乳頭層）真皮。
  • III：乳頭層papillary dermis乳頭層（papillary dermis）papillary dermis（乳頭層）–網状層reticular layer / zona reticularis網状層（reticular layer / zona reticularis）reticular layer / zona reticularis（網状層）境界。
  • IV：網状層reticular layer / zona reticularis網状層（reticular layer / zona reticularis）reticular layer / zona reticularis（網状層）真皮。
  • V：皮下脂肪subcutaneous fat皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪）。

💡 ポイント： 母斑は深さとともに成熟（良い徴候）、深いほど良性。異形成母斑dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑） ＝ >5 mm、不整な境界、様々な色、日光曝露部＋非曝露部、家族型 → 約100%のメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）リスク。メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）：紫外線（強い間欠的日焼け）、亜型：SSM（第1位）、悪性黒子lentigo maligna悪性黒子（lentigo maligna）lentigo maligna（悪性黒子）（高齢者、顔）、末端黒子型acral lentiginous melanoma末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型）（手掌/足底、暗い肌、非紫外線）、結節型nodular type結節型（nodular type）nodular type（結節型）（垂直のみ、最悪）。2つの増殖相：放射状（転移なし）→ 垂直（転移する）、成熟の欠如、チェリーレッド核小体cherry-red nucleolusチェリーレッド核小体（cherry-red nucleolus）cherry-red nucleolus（チェリーレッド核小体）。変異：BRAF V600E、CDKN2A、NRAS、PTEN。ABCDE。Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚） ＝ 第1の予後因子。治療：BRAF阻害薬＋MEK阻害薬併用（単剤ではない）、進行例は免疫療法（抗PD-1/CTLA-4）が第一選択となることが多い。IHC：S-100、HMB-45、Melan-A。

まとめ

• メラノサイト性母斑Melanocytic nevusメラノサイト性母斑（Melanocytic nevus）Melanocytic nevus（メラノサイト性母斑）は真皮表皮接合部dermo-epidermal junction真皮表皮接合部（dermo-epidermal junction）dermo-epidermal junction（真皮表皮接合部）から真皮へ向かうにつれ成熟し（境界母斑junctional nevus境界母斑（junctional nevus）junctional nevus（境界母斑）→複合母斑compound nevus複合母斑（compound nevus）compound nevus（複合母斑）→真皮内母斑intradermal nevus真皮内母斑（intradermal nevus）intradermal nevus（真皮内母斑））、深部の母斑ほど良性でメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）リスクが低い。
• 異形成母斑dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑）は家族性（FAMMM症候群）だとほぼ100%のメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）リスクを伴う。
• メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）の主な素因は若年での強い間欠的紫外線曝露、既存の異形成母斑dysplastic nevus異形成母斑（dysplastic nevus）dysplastic nevus（異形成母斑）、CDKN2A等の遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）である。
• 表在拡大型superficial spreading melanoma表在拡大型（superficial spreading melanoma）superficial spreading melanoma（表在拡大型）が最多（約70%）で、他に悪性黒子型lentigo maligna melanoma悪性黒子型（lentigo maligna melanoma）lentigo maligna melanoma（悪性黒子型）（高齢者・顔）、末端黒子型acral lentiginous melanoma末端黒子型（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型）（手掌・足底、紫外線と無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係））、結節型nodular type結節型（nodular type）nodular type（結節型）（垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）のみ、最も予後不良）がある。
• 放射状増殖radial growth放射状増殖（radial growth）radial growth（放射状増殖）（水平、転移なし）から垂直増殖vertical growth垂直増殖（vertical growth）vertical growth（垂直増殖）（深部浸潤、転移しうる）への移行が最大の予後の分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）で、Breslow厚Breslow thicknessBreslow厚（Breslow thickness）Breslow thickness（Breslow厚）が最も重要な予後因子。
• 検出にはABCDE基準（非対称・不整境界・色調不均一color variation色調不均一（color variation）color variation（色調不均一）・6mm超の径・変化）を用い、BRAF変異例では阻害薬併用療法、進行例では抗PD-1/CTLA-4免疫療法が主体となる。