精神疾患の神経生物学的基盤

🧠 全体像：精神疾患は、単一の脳部位や神経伝達物質の異常では説明できない。遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）、神経発達、回路機能、ストレス、免疫・内分泌、生活環境が時間をかけて相互作用し、認知・感情・行動の障害として現れる。

生物・心理・社会を統合して考える

精神疾患の神経生物学 neurobiology 神経生物学（neurobiology） neurobiology（神経生物学） は、脳の構造・機能・神経化学と症状の関係を扱う。ただし、画像所見や神経伝達物質の変化は多くの場合、個人の診断を確定する特異的なバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） ではない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic predisposition'>遺伝的素因</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='embryonic period'>胎生期</span>環境"] --> B["神経発達と回路形成"]
    C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='childhood adversity'>幼少期逆境</span>・心理社会的ストレス"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasticity'>可塑性</span>・HPA軸・免疫系の変化"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gyrus'>脳回</span>路の脆弱性"]
    D --> E
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protective factor'>保護因子</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='social'>社会的</span>支援・睡眠・治療"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resilience'>レジリエンス</span>"]
    E --> H["認知・感情・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='behavioral symptoms'>行動症状</span>"]
    G --> H
    H --> I["機能障害または回復"]

遺伝子から行動までの階層

精神疾患は、遺伝子から行動までの複数の階層にまたがる現象である。各階層の変化は単独では小さく、行動や疾患はそれらの複雑な相互作用から創発する。

flowchart TD
    A["遺伝子<br>効果の小さい多数の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-nucleotide polymorphisms, SNP'>一塩基多型</span>（多遺伝子）または稀な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number variation, CNV'>コピー数変異</span>"] --> B["神経細胞と神経回路<br>構造・分子のわずかな変化（遺伝子発現）"]
    B --> C["脳ネットワーク<br>内的・外的刺激への反応"]
    C --> D["行動・精神疾患<br>複雑な機能的相互作用から現れる統合的な現象"]

脳構造とネットワーク

精神機能は局在だけでなく、複数領域からなるネットワークで成立する。例えば前頭前野 Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex） Prefrontal cortex（前頭前野） の制御、扁桃体amygdala 扁桃体（amygdala）amygdala（扁桃体） の脅威 tumor cells 脅威（tumor cells） tumor cells（脅威） 評価、海馬の文脈記憶 contextual memory 文脈記憶（contextual memory） contextual memory（文脈記憶） が協調して感情反応を調整する。

主要部位の機能と関連疾患

大脳基底核・視床・脳幹・辺縁系（扁桃体amygdala 扁桃体（amygdala）amygdala（扁桃体） と海馬）は大脳の深部で互いに結ばれ、感情・動機づけmotivation動機づけ（motivation）motivation（動機づけ）・記憶・運動を支える（大脳基底核、大脳辺縁系limbic system大脳辺縁系（limbic system）limbic system（大脳辺縁系））。

神経伝達物質と回路

神経伝達の基本

活動電位が軸索を下ってシナプス前終末 presynaptic terminal シナプス前終末（presynaptic terminal） presynaptic terminal（シナプス前終末） に達すると、小胞から神経伝達物質がシナプス間隙 synaptic cleft シナプス間隙（synaptic cleft） synaptic cleft（シナプス間隙） へ放出され、シナプス後膜postsynaptic membrane シナプス後膜（postsynaptic membrane）postsynaptic membrane（シナプス後膜） の受容体に結合して、次のニューロンの膜電位を興奮側または抑制側へ動かす。

• 錐体ニューロンpyramidal neurons錐体ニューロン（pyramidal neurons）pyramidal neurons（錐体ニューロン）：グルタミン酸を用いる興奮性ニューロン。細胞体のある層によって投射先が異なり（授業の図の読み取り）、V層の大型の細胞は脊髄・橋・延髄・視蓋tectum視蓋（tectum）tectum（視蓋）・視床・赤核red nucleus赤核（red nucleus）red nucleus（赤核）・線条体などの皮質下へ、VI層の細胞は視床や前障へ、III層の細胞は脳梁 corpus callosum 脳梁（corpus callosum） corpus callosum（脳梁） を通る交連線維 commissural fibers 交連線維（commissural fibers） commissural fibers（交連線維） や皮質間へ軸索を送る。
• 介在ニューロン：GABAを用いる抑制性ニューロン inhibitory neuron抑制性ニューロン（inhibitory neuron） inhibitory neuron（抑制性ニューロン）。シャンデリア細胞は錐体ニューロン pyramidal neurons 錐体ニューロン（pyramidal neurons） pyramidal neurons（錐体ニューロン） の活動の同期に関わり、GABAの合成酵素（グルタミン酸脱炭酸酵素glutamic acid decarboxylase, GADグルタミン酸脱炭酸酵素（glutamic acid decarboxylase, GAD）glutamic acid decarboxylase, GAD（グルタミン酸脱炭酸酵素））のGAD67を持つ。
• 調節系：脳幹からドパミン・セロトニン・ノルアドレナリンが、前脳基底部 base 基底部（base） base（基底部） からアセチルコリンが、広い領域へ調節的に投射する。

主な伝達物質と関連病態

💡 薬が特定の伝達物質に作用することと、その疾患が単純な「化学的不均衡」で生じることは同義ではない。 薬効には受容体調節、遺伝子発現、可塑性plasticity可塑性（plasticity）plasticity（可塑性）、ネットワーク再編が関与する。

⚠️ 「うつ病はセロトニン欠乏で起こる」という説明には、決着していない論争がある。 2022年のアンブレラレビューは、血中セロトニン代謝物濃度・5-HT1A受容体結合 receptor binding受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合）・セロトニントランスポーターserotonin transporter (SERT) セロトニントランスポーター（serotonin transporter (SERT)）serotonin transporter (SERT)（セロトニントランスポーター） 結合・トリプトファン枯渇試験tryptophan depletion testトリプトファン枯渇試験（tryptophan depletion test）tryptophan depletion test（トリプトファン枯渇試験）・SERT遺伝子関連という主要な研究領域を横断的に検討し、うつ病が低いセロトニン濃度・活動によって生じるという一貫した証拠は見いだせなかったと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） した²。これに対しては、レビューの手法上の弱点やデータの単純化を指摘し、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） は言い過ぎであるとする反論も出ている³。どちらか一方が決着したわけではなく、「セロトニン欠乏」を確立した事実として教えることも、完全に否定された仮説として教えることも、現時点では正確ではない。

モノアミン経路

モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） 系は小さな起始核から広い領域へ投射し、気分・動機づけmotivation動機づけ（motivation）motivation（動機づけ）・覚醒・認知を調整する。起始核の詳細は網様体・モノアミン作動系Monoaminergic systemsモノアミン作動系（Monoaminergic systems）Monoaminergic systems（モノアミン作動系）を参照する。

セロトニンシナプス

遺伝と環境

精神疾患の病因の基本的な問いは、「なぜ精神疾患になる人とならない人がいるのか」である。

症例から病因を考える

幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・妄想delusion 妄想（delusion）delusion（妄想） がある状態は精神病状態で、最も考えやすいのは統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） または統合失調感情障害 schizoaffective disorder 統合失調感情障害（schizoaffective disorder） schizoaffective disorder（統合失調感情障害） である。鑑別には、薬物・薬剤誘発性、器質性organic (disease) 器質性（organic (disease)）organic (disease)（器質性） （脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍）、側頭葉てんかんtemporal lobe epilepsy側頭葉てんかん（temporal lobe epilepsy）temporal lobe epilepsy（側頭葉てんかん）、多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）、脳炎）、気分症、パーソナリティ症personality disorder パーソナリティ症（personality disorder）personality disorder（パーソナリティ症） を挙げる（統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） の鑑別）。

20代の女性が、家族との口論の後に被害妄想 persecutory delusion被害妄想（persecutory delusion） persecutory delusion（被害妄想）・宗教妄想 delusion妄想（delusion） delusion（妄想）・幻聴auditory hallucinations 幻聴（auditory hallucinations）auditory hallucinations（幻聴） を訴えて受診した。数か月前から変化に気づき、外来で抗うつ薬を処方されていた。叔父に統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） がある。本人は「家族との葛藤というストレス」を原因と考えるが、診察する側は叔父の統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） が示す遺伝的・生物学的な脆弱性にも注目する。原因は環境か遺伝か、それともその両方か、という問いが精神疾患の病因の出発点になる。

家族に集積し、遺伝率は疾患で異なる

• 精神疾患は家族に集積する。一等親に患者がいる場合のリスク上昇は疾患により大きく異なり、統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） では家族歴のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） がほぼ10⁴、うつ病では約2.8⁵である。「5〜20倍」と一括して覚えない。
• 遺伝率heritability 遺伝率（heritability）heritability（遺伝率） は、集団内の表現型のばらつきのうち遺伝的効果で説明される割合である。個人の運命や「遺伝する確率」ではない。
• 双生児研究twin study 双生児研究（twin study）twin study（双生児研究） は、一卵性と二卵性 dizygotic 二卵性（dizygotic） dizygotic（二卵性） の一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） を比べて遺伝と環境を切り分ける。Francis Galton（1874年）は双生児研究 twin study双生児研究（twin study） twin study（双生児研究）・行動遺伝学behavioral genetics行動遺伝学（behavioral genetics）behavioral genetics（行動遺伝学）・精神測定の先駆者で、「生まれか育ちか」を問うた。

⚠️ 授業資料との差：一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） は古い双生児研究 twin study 双生児研究（twin study） twin study（双生児研究） の値で、診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）・一致率concordance rate 一致率（concordance rate）concordance rate（一致率） の算出法・登録の方式で大きく動く。統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） では、1995年以降の欧州・日本の双生児研究 twin study 双生児研究（twin study） twin study（双生児研究） 5件が一卵性41〜65%・二卵性dizygotic 二卵性（dizygotic）dizygotic（二卵性） 0〜28%、遺伝率heritability 遺伝率（heritability）heritability（遺伝率） 約80〜85%を示し⁷、デンマークの全国登録では一卵性33%・二卵性dizygotic 二卵性（dizygotic）dizygotic（二卵性） 7%、遺伝率heritability 遺伝率（heritability）heritability（遺伝率） 79%と、一致率concordance rate 一致率（concordance rate）concordance rate（一致率） はより低い⁸。どちらでも一卵性で100%に届かず、非遺伝的要因が寄与する。授業の散布図（遺伝率heritability 遺伝率（heritability）heritability（遺伝率） と生涯有病率 lifetime prevalence生涯有病率（lifetime prevalence） lifetime prevalence（生涯有病率））からの読み取りでは、遺伝率heritability 遺伝率（heritability）heritability（遺伝率） は統合失調症 schizophrenia統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症）・自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）・双極症bipolar disorder双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症）・ADHDで約0.75〜0.8と高く、アルコール依存alcohol dependence アルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存） やうつ病では約0.4と中等度である（双極症bipolar disorder 双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症） は上の双生児研究 twin study 双生児研究（twin study） twin study（双生児研究） のまとめでは85%）。

メンデル型ではなく多遺伝子性

• ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）はメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 型の単一遺伝子疾患 monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患） である。HTT遺伝子HTT gene HTT遺伝子（HTT gene）HTT gene（HTT遺伝子） のCAG反復数が36〜39回は浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の低い範囲、40回以上は完全浸透域 full penetrance range 完全浸透域（full penetrance range） full penetrance range（完全浸透域） とされる⁹。気分や精神症状で始まることがあり、うつ状態の鑑別に重要である。
• 統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）・気分症・不安症・物質使用症substance use disorder 物質使用症（substance use disorder）substance use disorder（物質使用症） は、おそらく多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）である。単一の候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） では表現型のばらつきを説明できない（複合遺伝compound inheritance複合遺伝（compound inheritance）compound inheritance（複合遺伝））。

遺伝子探索の方法とヒトゲノム

ヒトゲノム計画Human Genome Project, HGP ヒトゲノム計画（Human Genome Project, HGP）Human Genome Project, HGP（ヒトゲノム計画） （2001年に最初の解読を公表）を経て、現在ではゲノムは約30億塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） で、タンパク質をコードする遺伝子は約2万と考えられている。個人間で異なる多型の部位はゲノムの約0.1%で、遺伝子は大量の反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） （多くはレトロトランスポゾン retrotransposon レトロトランスポゾン（retrotransposon） retrotransposon（レトロトランスポゾン） 由来）の海に浮かぶ島のようである（ゲノミクスgenomics ゲノミクス（genomics）genomics（ゲノミクス） 入門）。

統合失調症の遺伝学

遺伝率heritability 遺伝率（heritability）heritability（遺伝率） は高いのに、連鎖研究や候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） の関連研究は「完全に不成功」とも評された。27標本のゲノムワイド連鎖研究は結果が一致せず、どの領域も4標本を超えて示されなかった⁴。ゲノム全体の多型を調べる関連研究、いわゆるGWASが大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 化すると、状況が変わった。

• 共通変異の代表的な強い関連は、6番染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） の拡張MHC領域にある（授業は「6p21-23のMHC I領域」と書く）。この領域は連鎖不平衡 linkage disequilibrium, LD 連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD） linkage disequilibrium, LD（連鎖不平衡） が約8Mbに及ぶため、2014年の解析では1つの座位としてまとめて数えている¹⁰。
• 稀な微小欠失 microdeletion微小欠失（microdeletion） microdeletion（微小欠失）・重複は統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） で濃縮する。22q11.2欠失症候群22q11.2 deletion syndrome22q11.2欠失症候群（22q11.2 deletion syndrome）22q11.2 deletion syndrome（22q11.2欠失症候群）（口蓋帆心臓顔症候群・DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群））では、25歳超の成人の41%に精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） があり、小児ではADHDが最も多い（37%）¹²。

⚠️ 授業資料との差：授業は「GWASは候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） を再現せず、有意なマーカーは遺伝率 heritability 遺伝率（heritability） heritability（遺伝率） の約3%しか説明しない（失われた遺伝率 heritability遺伝率（heritability） heritability（遺伝率））」と述べる。これは2013年当時の記述である。現在は数百の座位が同定され、候補遺伝子candidate gene 候補遺伝子（candidate gene）candidate gene（候補遺伝子） の発見から、多数の小さな効果の総和 sum 総和（sum） sum（総和） （多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性））の理解へ移った。個々の座位の効果は小さく、単独では診断や予測に使えない。

気分症の遺伝学

• 双極症bipolar disorder 双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症） は遺伝率 heritability 遺伝率（heritability） heritability（遺伝率） が高く（85%）⁶、うつ病は中等度（37%）である⁵。
• 双極症bipolar disorder双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症）のGWAS（20,352例・対照31,358例）では30座位が有意で、イオンチャネル・神経伝達物質トランスポーター・シナプス成分をコードする遺伝子（CACNA1Cなど）が含まれる。双極I型は統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） と、II型はうつ病とより強く遺伝的に相関する¹³。
• うつ病のGWAS（135,458例・対照344,901例）では44座位が同定され、抗うつ薬の標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） が小さな関連シグナルに濃縮していた。すべての人が危険因子を多少とも持つ連続的なリスクとして理解される¹⁴。
• うつ病の代表的な候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） だったセロトニントランスポーター serotonin transporter (SERT) セロトニントランスポーター（serotonin transporter (SERT)） serotonin transporter (SERT)（セロトニントランスポーター） 遺伝子SLC6A4の関連は、18の候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） を大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 標本で再検討した研究で支持されなかった¹⁵。

⚠️ 授業資料との差：授業は「双極症bipolar disorder 双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症） で有意なマーカーは1遺伝子（CACNA1C、OR=1.14）で寄与は約2%、うつ病では有意なマーカーなし」と述べる。これも当時の記述で、現在は双極症 bipolar disorder 双極症（bipolar disorder） bipolar disorder（双極症） 30座位・うつ病44座位と大きく増えている。ただしうつ病の候補遺伝子candidate gene 候補遺伝子（candidate gene）candidate gene（候補遺伝子） の否定という授業の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は現在も妥当である。

なぜ遺伝子が見つからなかったのか

高い遺伝率 heritability 遺伝率（heritability） heritability（遺伝率） にもかかわらず個別の遺伝子の同定がうまくいかなかったことから、遺伝子間の相互作用（エピスタシスepistasis エピスタシス（epistasis）epistasis（エピスタシス） などの調節機構 regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms） regulatory mechanisms（調節機構））と、もう一つの要因である環境が考えられた。

遺伝子と環境の相互作用

遺伝因子と環境因子がともに病因に関わり、互いの効果を強める現象をGxEという。循環器・内分泌・精神科など慢性の非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） 疾患で特に重要で、解明は予防や治療に役立つ。精神医学では「環境に対する脆弱性の遺伝的制御」とも定義される。問いの核心は、環境因子がどのように中枢神経系に入り、乱れた心の症状を起こすかである¹⁶。

精神遺伝学の研究アプローチは、次の4型に整理される¹⁶。

遺伝子型・環境・疾患の関係には、次の3つのモデルがある。

統合失調症の環境リスク

統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） の環境リスクは、出生前・周産期を中心に多数ある。下は報告されたオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） の概数で、研究ごとの条件が異なる。

その他のGxEの機序として、出生前の感染・栄養不足、産科合併症、発達期の外傷（虐待・いじめbullyingいじめ（bullying）bullying（いじめ））、都市で育つこと、少数派（移民）の立場、大麻cannabis 大麻（cannabis）cannabis（大麻） などの精神作用物質 psychoactive substance精神作用物質（psychoactive substance） psychoactive substance（精神作用物質）、差別とスティグマ stigmaスティグマ（stigma） stigma（スティグマ）、家族の葛藤（感情表出expressed emotion感情表出（expressed emotion）expressed emotion（感情表出））が挙げられる。原著の総説は、遺伝的リスクが高い群ほど、都市性や大麻 cannabis 大麻（cannabis） cannabis（大麻） の影響が大きい例を図で示す。ただし同じ総説は、遺伝子と環境の相互作用の解明にはさらに縦断研究 longitudinal study 縦断研究（longitudinal study） longitudinal study（縦断研究） が要る、とも述べる¹⁷。

統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） の多重打撃 blow 打撃（blow） blow（打撃） （マルチヒット）モデルは仮説的な枠組みで、確立した因果の経路ではない。

flowchart TD
    A["第1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blow'>打撃</span><br>遺伝的リスクと出生前のリスク"] --> B["第2の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blow'>打撃</span><br>疾患の発症（顕在化）"]
    B --> C["第3の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blow'>打撃</span>（分岐）"]
    C --> D["欠損型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schizophrenia'>統合失調症</span><br>一次性で持続する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative symptoms'>陰性症状</span>が中心"]
    C --> E["非欠損型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schizophrenia'>統合失調症</span>"]

実例1：COMT遺伝子と思春期の大麻

COMT（カテコール-O-メチル基転移酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)カテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase (COMT)）catechol-O-methyltransferase (COMT)（カテコール-O-メチル基転移酵素））は前頭前野 Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex） Prefrontal cortex（前頭前野） でドパミンを分解する。158番コドンのバリン valine バリン（valine） valine（バリン） からメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） への置換が機能的多型でVal158Metと呼ばれ、Val型は酵素活性が高くドパミンが少ない。前頭前野Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野） の機能は、ドパミン量に対して逆U字型に変化する。

ニュージーランドのダニーデン出生コホート birth cohort 出生コホート（birth cohort） birth cohort（出生コホート） の研究では、26歳時の統合失調症様障害 schizophreniform disorder 統合失調症様障害（schizophreniform disorder） schizophreniform disorder（統合失調症様障害） が、思春期の大麻 cannabis 大麻（cannabis） cannabis（大麻） 使用者でCOMT遺伝子型によって大きく異なった¹⁸。

幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・妄想delusion 妄想（delusion）delusion（妄想） の自己報告、幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） 体験、妄想delusion 妄想（delusion）delusion（妄想） 的信念、周囲の報告でも同様の傾向だった。値は図の概数である。

⚠️ 授業資料との差：授業はこの結果を「GxEの実証」として扱うが、その後の追試で再現は不安定になった。13研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、症例のみ設計の研究だけで交互作用 interaction 交互作用（interaction） interaction（交互作用） が有意（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 1.45、Met/Metが危険型で原著と逆向き）で、二値・連続の転帰を使った研究では交互作用 interaction 交互作用（interaction） interaction（交互作用） の証拠がなく、現時点では説得力に欠けると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） されている¹⁹。一方、大麻cannabis 大麻（cannabis）cannabis（大麻） の使用量が多いほど精神病リスクが高い用量反応関係dose-response relationship用量反応関係（dose-response relationship）dose-response relationship（用量反応関係）自体は支持される（最重度使用者でオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 3.90。ただし因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） の証明ではない）²⁰。日本でも、2024年12月12日の改正法の施行で、大麻cannabis 大麻（cannabis）cannabis（大麻） 等の不正な施用に麻薬及び向精神薬 psychotropic drug 向精神薬（psychotropic drug） psychotropic drug（向精神薬） 取締法の禁止規定と罰則（施用罪）が適用されるようになった²¹。

実例2：うつ病と5-HTTLPR

うつ病の危険因子は多面的である。

家族歴などの遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） と、ストレスや逆境といった環境が重なる例として、授業はセロトニントランスポーター serotonin transporter (SERT) セロトニントランスポーター（serotonin transporter (SERT)） serotonin transporter (SERT)（セロトニントランスポーター） の多型を取り上げる。セロトニントランスポーターserotonin transporter (SERT) セロトニントランスポーター（serotonin transporter (SERT)）serotonin transporter (SERT)（セロトニントランスポーター） （SLC6A4、5-HTT）は17q11.2にあり、セロトニン伝達の主要な調節因子でSSRIの主な標的である。プロモーター領域promoter region プロモーター領域（promoter region）promoter region（プロモーター領域） の反復数多型5-HTTLPRには、s対立遺伝子（14回反復）で発現が低下してセロトニンの回転が遅くなり、l対立遺伝子（16回反復）では発現とセロトニンの回転が正常な型がある。

• 出生コホートbirth cohort 出生コホート（birth cohort）birth cohort（出生コホート） の研究で、s対立遺伝子の保有者は、ストレスの多いライフイベントが増えるほどうつ病エピソード depressive episode うつ病エピソード（depressive episode） depressive episode（うつ病エピソード） が増え（0件で約10%、4件以上で約3割強）、l/l型では増え方が小さかった（約10%から約17%）²²。
• s対立遺伝子の保有者は、恐怖の表情に対する扁桃体 amygdala 扁桃体（amygdala） amygdala（扁桃体） の活動が大きい²³。

⚠️ 授業資料との差：授業は、原データの再解析やダニーデン30年追跡で5-HTTLPR×ライフイベントの相互作用が支持されないと述べつつ、「小児期の逆境では有意なまま」とし、まとめでは「うつ病で相互作用が実証された」と述べており、授業内で矛盾する。現行の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 共同メタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （38,802例）は、小児期の被虐待を含め有意な相互作用が出る部分群は一つもなく、ストレスの主効果は強いが5-HTTLPRの主効果はないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） した²⁴。18の候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） を大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 標本で再検討した研究も、候補遺伝子candidate gene 候補遺伝子（candidate gene）candidate gene（候補遺伝子） の主効果と遺伝子×環境の相互作用の証拠を認めなかった¹⁵。5-HTTLPRのGxEは確立した事実ではなく、再現されなかった仮説として教える（共同メタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） も、相互作用があるとしても小さく限られた状況でしか観察されない、と述べるにとどまり、効果がまったく無いとまでは断定していない）。

💡 GxEの教訓：個別の候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） から出発した初期のGxE研究は、少数標本の偽陽性が多かった。それでも「同じ環境でも反応は人により異なる」という考え方は有効で、近年は多数の遺伝子の効果を合わせた指標を使う方向で研究が進んでいる。環境の効果が重いこと（小児期逆境、都市性、大麻cannabis大麻（cannabis）cannabis（大麻）、ストレス）は一貫している。

遺伝学的検査の位置づけ

2008年ごろには、少数の候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） で精神疾患のリスクや治療反応を調べる民間検査が登場し、科学的な根拠が不十分だと批判された。現在も、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） は精神疾患の診断には使わない。精神疾患には診断を確定したりリスクを予測したりする臨床検査がなく、多遺伝子リスクスコアPolygenic risk score, PRS 多遺伝子リスクスコア（Polygenic risk score, PRS）Polygenic risk score, PRS（多遺伝子リスクスコア） の臨床利用にも、医療格差の拡大、スティグマstigmaスティグマ（stigma）stigma（スティグマ）・差別的な誤解、未成年や出生前の検査、高リスクの伝え方という倫理的課題がある²⁵。

ストレス・内分泌・免疫

HPA軸

視床下部―下垂体―副腎軸hypothalamic-pituitary-adrenal axis 視床下部―下垂体―副腎軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis）hypothalamic-pituitary-adrenal axis（視床下部―下垂体―副腎軸） （HPA軸）はストレス応答を担う。慢性ストレスでは調節異常が生じ、コルチゾール動態、睡眠、海馬・前頭前野Prefrontal cortex 前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野） 機能に影響し得る。

神経炎症

うつ病、統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）、双極症bipolar disorder 双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症） の一部では炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 上昇が報告される。ただし患者間の異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） が大きく、炎症所見だけで診断したり、すべての患者に抗炎症治療 anti-inflammatory therapy 抗炎症治療（anti-inflammatory therapy） anti-inflammatory therapy（抗炎症治療） を行ったりする根拠はない。

神経発達と可塑性

• 胎生期embryonic period胎生期（embryonic period）embryonic period（胎生期）、幼少期、思春期は神経回路形成の重要な時期である。
• 出生前ストレス、周産期合併症、幼少期虐待などは後年の精神疾患リスクを高め得る。
• 自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）や注意欠如・多動症 attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) 注意欠如・多動症（attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)） attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)（注意欠如・多動症） は神経発達症 neurodevelopmental disorder 神経発達症（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達症） として理解する。
• 可塑性plasticity 可塑性（plasticity）plasticity（可塑性） は脆弱性だけでなく回復の基盤でもあり、心理療法psychotherapy心理療法（psychotherapy）psychotherapy（心理療法）、学習、運動、社会参加social participation 社会参加（social participation）social participation（社会参加） も脳機能を変化させる。

症状へのつながり

治療への応用

• 薬物療法：受容体・トランスポーターなどを介して回路機能と可塑性 plasticity 可塑性（plasticity） plasticity（可塑性） を調節する。
• 心理療法psychotherapy心理療法（psychotherapy）psychotherapy（心理療法）：認知・情動学習を通じて脳機能と行動パターンを変える。
• 神経刺激：電気けいれん療法 electroconvulsive therapy (ECT) 電気けいれん療法（electroconvulsive therapy (ECT)） electroconvulsive therapy (ECT)（電気けいれん療法） （ECT）や反復経頭蓋磁気刺激 repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS 反復経頭蓋磁気刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS） repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS（反復経頭蓋磁気刺激） が適応に応じて回路を調節する（その他の生物学的治療）。
• 環境介入：睡眠、社会的social 社会的（social）social（社会的） 支援、リハビリテーション、物質使用への介入は生物学的治療と同じく重要である。

まとめ

• 精神疾患は多因子・多層的で、回路と環境の相互作用として捉える。
• 構造画像・伝達物質・炎症などの所見は重要だが、単独の診断マーカーではない。
• 心理社会的介入psychosocial intervention 心理社会的介入（psychosocial intervention）psychosocial intervention（心理社会的介入） も神経可塑性 neuroplasticity 神経可塑性（neuroplasticity） neuroplasticity（神経可塑性） を介して生物学的変化をもたらす。
• 精神疾患は家族に集積し遺伝率 heritability 遺伝率（heritability） heritability（遺伝率） は統合失調症 schizophrenia統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症）・双極症bipolar disorder 双極症（bipolar disorder）bipolar disorder（双極症） で高いが、メンデルMendel メンデル（Mendel）Mendel（メンデル） 型ではなく多遺伝子性 polygenic 多遺伝子性（polygenic） polygenic（多遺伝子性） で、一卵性双生児monozygotic twins 一卵性双生児（monozygotic twins）monozygotic twins（一卵性双生児） でも一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） は100%に届かない。
• 単一の候補遺伝子 candidate gene 候補遺伝子（candidate gene） candidate gene（候補遺伝子） は再現できず（うつ病のSLC6A4・5-HTTLPRなど）、現在の標準はGWASによる多遺伝子性 polygenic 多遺伝子性（polygenic） polygenic（多遺伝子性） の理解である（統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） で287座位）。個々の座位の効果は小さく、診断やリスク予測 prediction for further pregnancies リスク予測（prediction for further pregnancies） prediction for further pregnancies（リスク予測） のための遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） はない。
• GxEは環境の効果が遺伝的リスクの程度で変わるという枠組みで重要だが、COMT×大麻 cannabis 大麻（cannabis） cannabis（大麻） や5-HTTLPR×ストレスの個別の結果は再現が不安定である。環境因子（小児期逆境、都市性、大麻cannabis大麻（cannabis）cannabis（大麻）、ストレス）の重みは一貫している。