Lowe症候群

🧠 全体像：Lowe症候群 Lowe syndrome Lowe症候群（Lowe syndrome） Lowe syndrome（Lowe症候群） （眼脳腎症候群）は、OCRL遺伝子の異常により眼・中枢神経・腎臓という3つの臓器がそろって侵されるX連鎖劣性 X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive） X-linked recessive（X連鎖劣性） の先天性疾患である。「先天白内障congenital cataract 先天白内障（congenital cataract）congenital cataract（先天白内障） の男児」「筋緊張低下hypotonia 筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下） の乳児」「原因不明の近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） 機能障害」——この3つが同一患者にそろったときに初めて名前が挙がる疾患であり、腎症状はFanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）という遺伝性の代表的な原因の一つとして記憶される。

遺伝学と病態

原因はXq26.1に位置するOCRL遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） で、X連鎖劣性遺伝X-linked recessive inheritance X連鎖劣性遺伝（X-linked recessive inheritance）X-linked recessive inheritance（X連鎖劣性遺伝） である。男性患者の約32%は新規変異 new mutation 新規変異（new mutation） new mutation（新規変異） による孤発例である¹。

OCRLがコードするのはイノシトールinositol イノシトール（inositol）inositol（イノシトール） ポリリン酸5-ホスファターゼで、細胞膜のホスファチジルイノシトール phosphatidylinositol ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol） phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール） 代謝を担う酵素である。この活性が失われることで、細胞膜組成・アクチン細胞骨格actin cytoskeleton アクチン細胞骨格（actin cytoskeleton）actin cytoskeleton（アクチン細胞骨格） の構築・エンドサイトーシス・リソソームのオートファジー経路・一次繊毛primary cilium 一次繊毛（primary cilium）primary cilium（一次繊毛） の合成と機能という細胞レベルCellular 細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル） の広範な機能が障害される¹。腎尿細管上皮renal tubular epithelium 腎尿細管上皮（renal tubular epithelium）renal tubular epithelium（腎尿細管上皮） 細胞ではエンドサイトーシス障害が近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） の再吸収不全に直結し、Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）型の尿細管機能障害を来す。

flowchart TD
  A["OCRL遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='X-linked recessive'>X連鎖劣性</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inositol'>イノシトール</span>ポリリン酸<br>5-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase activity'>ホスファターゼ活性</span>の喪失"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lens epithelium'>水晶体上皮</span>の異常"]
  B --> D["中枢神経系の発達障害"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>の<br>エンドサイトーシス障害"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital cataract'>先天白内障</span>・乳児緑内障"]
  D --> G["中枢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypotonia'>筋緊張低下</span>・知的障害・てんかん"]
  E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fanconi syndrome'>Fanconi症候群</span>型の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>機能障害"]
  H --> I["進行性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic renal failure'>慢性腎不全</span>"]

臨床三徴

Lowe症候群Lowe syndrome Lowe症候群（Lowe syndrome）Lowe syndrome（Lowe症候群） を疑う手がかり（Suggestive Findings）は次の4点で、これらがそろえば分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） に進む¹。

1. 両側性の濃厚な先天白内障 congenital cataract先天白内障（congenital cataract） congenital cataract（先天白内障）——ほぼ全例に認める。約50%に乳児緑内障を合併し、矯正視力corrected visual acuity 矯正視力（corrected visual acuity）corrected visual acuity（矯正視力） は通常20/100を超えない
2. 乳児期の筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）——出生時から中枢性の全身性筋緊張低下 hypotonia 筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下） があり、深部腱反射deep tendon reflex 深部腱反射（deep tendon reflex）deep tendon reflex（深部腱反射） はほとんどで消失する。加齢とともに緩徐に改善しうるが、正常な筋緊張・筋力には至らない
3. 発達遅滞・知的障害——程度の幅は大きく、10〜25%が軽度〜境界域にとどまる一方、50〜65%は重度〜最重度である。約50%にてんかんを合併する
4. Fanconi症候群Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群） 型の近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） 機能障害——低分子量 low molecular weight 低分子量（low molecular weight） low molecular weight（低分子量） 蛋白尿・アミノ酸尿aminoaciduriaアミノ酸尿（aminoaciduria）aminoaciduria（アミノ酸尿）・重炭酸bicarbonate 重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸） 喪失・リン喪失・高カルシウム尿hypercalciuria 高カルシウム尿（hypercalciuria）hypercalciuria（高カルシウム尿） を来し、通常20〜40歳代で慢性腎不全 chronic renal failure 慢性腎不全（chronic renal failure） chronic renal failure（慢性腎不全） へ進行する¹

⚠️ 腎症状は出生時には目立たないことが多い。 眼・中枢神経の所見が先に気づかれ、腎尿細管機能障害は乳児期以降に顕在化することが多いため、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・筋緊張低下hypotonia 筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下） の男児を診たら腎機能検査を組み込む。

随伴する所見

三徴以外にも、行動面・筋骨格系Musculoskeletal筋骨格系（Musculoskeletal）Musculoskeletal（筋骨格系）・成長の問題を伴うことが多い。

• 行動の問題：攻撃性、強迫的な特性、癇癪temper outburst 癇癪（temper outburst）temper outburst（癇癪） などの素行の問題が多くの患者にみられ、低視力・認知障害cognitive impairment 認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害） を伴う小児では自傷行為 self-injurious behavior 自傷行為（self-injurious behavior） self-injurious behavior（自傷行為） （頭部外傷head injury (head trauma) 頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷） を含む）に至ることがある²
• 停留精巣cryptorchidism停留精巣（cryptorchidism）cryptorchidism（停留精巣）：約3分の1の男児に認めるが、思春期の発来とテストステロン値は大多数で正常である²
• 筋骨格系Musculoskeletal筋骨格系（Musculoskeletal）Musculoskeletal（筋骨格系）：骨粗鬆症・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）、腱鞘炎tenosynovitis腱鞘炎（tenosynovitis）tenosynovitis（腱鞘炎）、関節症arthropathy 関節症（arthropathy）arthropathy（関節症） を来し、低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） と代謝性アシドーシス（Fanconi症候群Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群） による）が骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） を増悪させる。脊柱側弯症scoliosis 脊柱側弯症（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯症） は加齢とともに進行し、病的骨折pathologic fracture 病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折） のリスクが高い²
• 成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）：成長ホルモン growth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)） growth hormone (GH)（成長ホルモン） 欠乏が病因の一つとして提唱されている²

診断

臨床的にはSuggestive Findingsの4項目から疑う。確定診断は分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） で行い、男性患者ではOCRLの半接合性 hemizygosity 半接合性（hemizygosity） hemizygosity（半接合性） 病的バリアント pathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント）を同定する。女性の罹患例は稀で、その場合は複合ヘテロ接合性 compound heterozygosity 複合ヘテロ接合性（compound heterozygosity） compound heterozygosity（複合ヘテロ接合性） 病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を確認する¹。

💡 保因者女性はスリット灯検査で見つかる。 15歳以上のヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） （保因者）女性の約95%は、経験を積んだ眼科医のスリット灯検査で水晶体lens 水晶体（lens）lens（水晶体） 前皮質に放射状に分布する不整な白色点状混濁 opacity (turbidity)混濁（opacity (turbidity)） opacity (turbidity)（混濁）という特徴的な所見を呈する。症状を来さない保因者の検出に有用である¹。

鑑別

Dent病2型は同じOCRL遺伝子の対立遺伝子変異による疾患で、腎性Fanconi症候群 Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群）・低分子量low molecular weight 低分子量（low molecular weight）low molecular weight（低分子量） 蛋白尿・高カルシウム尿hypercalciuria 高カルシウム尿（hypercalciuria）hypercalciuria（高カルシウム尿） という腎症状はLowe症候群 Lowe syndrome Lowe症候群（Lowe syndrome） Lowe syndrome（Lowe症候群） と共通するが、眼科的・神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） 特徴を欠く点で区別される²。同じ遺伝子から表現型の重症度が大きく異なる好例として理解しておく。

小児のFanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） では、シスチノーシスcystinosisシスチノーシス（cystinosis）cystinosis（シスチノーシス）（最多）・ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）・遺伝性果糖不耐症hereditary fructose intolerance 遺伝性果糖不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性果糖不耐症） とともにLowe症候群 Lowe syndrome Lowe症候群（Lowe syndrome） Lowe syndrome（Lowe症候群） が遺伝性原因の代表として挙げられる。

治療：臓器ごとの対症療法

根治療法はなく、臓器別のマネジメントを組み合わせる。

予後

視覚予後は一般に不良で、両眼弱視 amblyopia 弱視（amblyopia） amblyopia（弱視） のリスクが高く矯正視力 corrected visual acuity 矯正視力（corrected visual acuity） corrected visual acuity（矯正視力） が20/100を超えることは稀である。慢性腎不全chronic renal failure 慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全） が主要な死因で、多くは人生の4番目の10年（30歳代）までに慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） ステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） 4〜5に達する。生命予後は10〜30歳代の生存が多いが個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きく、嚥下障害・呼吸器感染などの神経筋合併症や反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） 症も寿命短縮に寄与する²。

まとめ

• Lowe症候群Lowe syndrome Lowe症候群（Lowe syndrome）Lowe syndrome（Lowe症候群） はOCRL遺伝子異常によるX連鎖劣性 X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive） X-linked recessive（X連鎖劣性） の先天性疾患で、眼（先天白内障congenital cataract先天白内障（congenital cataract）congenital cataract（先天白内障）・緑内障）・中枢神経（筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・知的障害・てんかん）・腎（Fanconi症候群Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群） 型近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） 機能障害）の三徴を特徴とする。
• 病態の核心はOCRLがコードするイノシトール inositol イノシトール（inositol） inositol（イノシトール） ポリリン酸5-ホスファターゼの機能喪失で、細胞膜代謝・細胞骨格・エンドサイトーシスという広範な細胞機能に影響する。
• 腎症状は小児Fanconi症候群 Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群） の遺伝性原因の一つとして重要で、進行すると慢性腎不全 chronic renal failure 慢性腎不全（chronic renal failure） chronic renal failure（慢性腎不全） に至る。
• 保因者女性はスリット灯検査での特徴的な水晶体混濁 lens opacity 水晶体混濁（lens opacity） lens opacity（水晶体混濁） で高頻度に検出できる。鑑別にはOCRLの対立遺伝子変異によるが眼科的・神経学的所見neurological findings 神経学的所見（neurological findings）neurological findings（神経学的所見） を欠くDent病2型がある。
• 治療は根治的でなく、眼・腎・神経それぞれへの対症療法を組み合わせる。慢性腎不全chronic renal failure 慢性腎不全（chronic renal failure）chronic renal failure（慢性腎不全） が主要な死因である。