バレニクリン

🧠 全体像：バレニクリン varenicline バレニクリン（varenicline） varenicline（バレニクリン） はα4β2ニコチン受容体 alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor α4β2ニコチン受容体（alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor） alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor（α4β2ニコチン受容体） の部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）で、ニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）そのものより刺激は弱いが、受容体を占拠することで二重の効果を生む。①受容体を部分的に刺激して渇望 craving渇望（craving） craving（渇望）・離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） を和らげ、②同時に受容体を塞ぐことで、もし患者が喫煙を再開してもニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） による強い報酬 reward 報酬（reward） reward（報酬） （快感）が得にくくなる。この「アメとブレーキの同居」がニコチン置換療法 nicotine replacement therapy (NRT) ニコチン置換療法（nicotine replacement therapy (NRT)） nicotine replacement therapy (NRT)（ニコチン置換療法） （NRT）との機序上の違い。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 2016年のEAGLES試験（精神疾患のある喫煙者とない喫煙者の計8,144例を、バレニクリンvareniclineバレニクリン（varenicline）varenicline（バレニクリン）・ブプロピオンbupropionブプロピオン（bupropion）bupropion（ブプロピオン）・ニコチンnicotine ニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン） パッチ patchパッチ（patch） patch（パッチ）・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） に無作為に割り付けた二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 試験）では、中等度〜重度の神経精神系有害事象について、バレニクリンvarenicline バレニクリン（varenicline）varenicline（バレニクリン） にもブプロピオン bupropion ブプロピオン（bupropion） bupropion（ブプロピオン） にも、ニコチンnicotine ニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン） パッチ patch パッチ（patch） patch（パッチ） またはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べた有意な増加が示されなかった（精神疾患のあるコホートでの発現率はバレニクリン varenicline バレニクリン（varenicline） varenicline（バレニクリン） 6.5%、ブプロピオンbupropion ブプロピオン（bupropion）bupropion（ブプロピオン） 6.7%、ニコチンnicotine ニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン） パッチ patch パッチ（patch） patch（パッチ） 5.2%、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 4.9%）。禁煙率はバレニクリン varenicline バレニクリン（varenicline） varenicline（バレニクリン） がプラセボ placeboプラセボ（placebo） placebo（プラセボ）・ニコチンnicotine ニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン） パッチ patchパッチ（patch） patch（パッチ）・ブプロピオンbupropion ブプロピオン（bupropion）bupropion（ブプロピオン） のいずれより高かった¹。これを受けて米国FDAFDA（Food and Drug Administration）は2016年12月、バレニクリンvarenicline バレニクリン（varenicline）varenicline（バレニクリン） の添付文書から重篤な精神系副作用についての枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を削除した。ただしFDAは、リスクは従来の想定より低いが今もあり、とくにうつ病・不安症・統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） などの治療中または既往のある人で残るとしている²。 現行のガイドラインでは禁煙補助薬 smoking cessation pharmacotherapy 禁煙補助薬（smoking cessation pharmacotherapy） smoking cessation pharmacotherapy（禁煙補助薬） の中でも高い有効性を持つ第一選択の一つとして位置づけられている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='varenicline'>バレニクリン</span>がα4<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-2 receptor'>β2受容体</span>へ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='partial agonist'>部分作動薬</span>として結合"] --> B["受容体を弱く刺激し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesolimbic system'>中脳辺縁系</span>でドパミンを<br>少量放出させる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='craving'>渇望</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='withdrawal symptom'>離脱症状</span>が緩和される"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotine'>ニコチン</span>結合部位を占拠し続ける"]
    D --> E["喫煙して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotine'>ニコチン</span>が入っても<br>受容体に結合できず<br>強い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reward'>報酬</span>シグナルが起こりにくい"]

💡 部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） は「弱い作動薬」であると同時に「強い作動薬の効果を弱める拮抗薬」でもある。 これはβ遮断薬の部分作動性 partial agonism 部分作動性（partial agonism） partial agonism（部分作動性） と同じ理屈で、受容体を先に占拠しているぶん、あとから来る完全作動薬 full agonist 完全作動薬（full agonist） full agonist（完全作動薬） （ここではニコチン nicotineニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン））の効果が頭打ちになる。

薬物動態

⭐ ほぼ未変化体で腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されるため、腎機能低下例では用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要。

適応

禁煙補助。行動支援と組み合わせて用いる。

用法・用量

経口。0.5 mgを1日1回から開始し、数日かけて0.5 mgを1日2回、さらに1 mgを1日2回へと漸増する。禁煙予定日の1〜4週間前から開始し、通常12週間継続する（再発予防にはさらに12週間の延長を検討する）。実際の漸増スケジュール・腎機能に応じた減量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 過敏症の既往
• 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） では減量を要することがある
• 精神疾患の治療中・既往がある患者では気分・行動・思考の変化を経過観察する（EAGLES試験ではニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） パッチ patchパッチ（patch） patch（パッチ）・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） と比べた有意な増加は示されなかったが、FDAはこの群でリスクが残るとしている）²

副作用

まとめ

• α4β2ニコチン受容体alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor α4β2ニコチン受容体（alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor）alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor（α4β2ニコチン受容体） の部分作動薬 partial agonist部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬）。渇望craving 渇望（craving）craving（渇望） を和らげる作動作用と、喫煙時のニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） の効果を減弱させる拮抗作用 antagonism 拮抗作用（antagonism） antagonism（拮抗作用） を併せ持つ。
• ニコチン置換療法nicotine replacement therapy (NRT) ニコチン置換療法（nicotine replacement therapy (NRT)）nicotine replacement therapy (NRT)（ニコチン置換療法） とは異なり、受容体そのものを占拠して喫煙の「報酬reward報酬（reward）reward（報酬）」を得にくくする設計。
• EAGLES試験でニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） パッチ patchパッチ（patch） patch（パッチ）・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） と比べた神経精神系有害事象の有意な増加は示されず、米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は2016年に削除された。ただし精神疾患の治療中・既往のある人ではリスクが残るとされる。
• ほぼ未変化体で腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されるため腎機能低下例では減量を要する。
• 悪心が最も頻度の高い副作用で、漸増法dose escalation 漸増法（dose escalation）dose escalation（漸増法） はこれを軽減する目的もある。